第六版新冠肺炎診療方案發(fā)布，為什么新增這2種抗病毒藥？

我們注意到，在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》（簡稱《診療方案6.0》）中，抗病毒治療也做了一些調(diào)整：

與《診療方案5.0》相比，抗病毒治療改動如下：

在抗病毒治療板塊中，刪除了“目前沒有確認(rèn)有效的抗病毒治療方法”這一句。

關(guān)于洛匹那韋/利托那韋使用療程做了明確規(guī)定：療程不超過10天。

此外關(guān)于之前飽受爭議的利巴韋林給藥劑量的問題，已由“成人首劑4 g，次日每8小時一次，每次1.2 g，或8 mg/kg iv.每8小時一次”改成“成人500mg/次，每日2至3次靜脈輸注，療程不超過10天”。

同時將磷酸氯喹和阿比多爾兩種“老藥”納入進(jìn)來，規(guī)定總療程不超過10天，對相關(guān)不良反應(yīng)及藥物相互作用做了提醒。并明確提到“在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步評價目前所試用藥物的療效”。

不建議同時應(yīng)用3種及以上抗病毒藥物，出現(xiàn)不可耐受的毒副作用時應(yīng)停止使用相關(guān)藥物。

與上一版本相比，增加了磷酸氯喹和阿比多爾兩種抗病毒藥物，而之前由美國吉利德制藥公司針對埃博拉病毒開發(fā)的“瑞德西韋”此次并未進(jìn)入指南。

那么磷酸氯喹和阿比多爾這次為什么會進(jìn)入指南呢？

兩種藥物在治療冠狀病毒肺炎患者中將會發(fā)揮怎樣的作用？

一、磷酸氯喹，一種“抗瘧疾”的經(jīng)典老藥

提到瘧疾，想必大家**時間想到的便是“青蒿素”了。

的確，青蒿素可以說是中國人的驕傲，作為抗瘧疾的首選藥，它有著藥效明確，藥物不良反應(yīng)較少等諸多優(yōu)點(diǎn)。磷酸氯喹也是一種上市多年的抗瘧疾藥物，它的歷史要比青蒿素早。

上世紀(jì)30年代，德國科學(xué)家合成發(fā)明了與天然奎寧化學(xué)結(jié)構(gòu)相近的人工合成抗瘧疾藥氯喹。由于沒有對藥物使用劑量的安全范圍進(jìn)行試驗(yàn)和摸索，氯喹的使用劑量過大，是治療瘧疾所需的數(shù)倍，隨即而來的是嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，部分病人出現(xiàn)眼底疾患，甚至失明。

后來，一部分惡性瘧疾原蟲對氯喹產(chǎn)生了抗藥性。上世紀(jì)60年代，抗氯喹惡性瘧疾在東南亞嚴(yán)重擴(kuò)散。1964年，越南政府向中國請求幫助。于是，就有了現(xiàn)在國人已經(jīng)熟知的“523任務(wù)”，有了后來屠呦呦發(fā)現(xiàn)抗瘧疾藥物青蒿素[1]。盡管氯喹副作用明顯，但這一經(jīng)典抗瘧藥對疾病的治療依然發(fā)揮著重要作用。

磷酸氯喹是4氨基喹啉類藥物，通過干擾了瘧原蟲裂殖體DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過程或阻礙其內(nèi)吞作用，從而使蟲體由于缺乏氨基酸而死亡，對瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體起作用。主要用于治療對氯喹敏感的惡性瘧、間日瘧及三日瘧。

動物試驗(yàn)表明，應(yīng)用氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用，減輕肺泡上皮損傷。也有報道發(fā)現(xiàn)，氯喹能阻斷寨卡病毒誘導(dǎo)的自噬現(xiàn)象，從而抑制病毒復(fù)制；小鼠試驗(yàn)中也顯示氯喹能切斷寨卡病毒自母胎途徑垂直感染。2004年，在關(guān)于SARS病毒的研究中，有報道顯示國外科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)氯喹可抑制SARS病毒在體外復(fù)制。

2月15日，科技部生物中心主任張新民在新聞發(fā)布會上提到了經(jīng)典藥物氯喹，已有體外實(shí)驗(yàn)顯示氯喹對新冠病毒具有良好抑制作用。目前在全國各地進(jìn)行的磷酸氯喹臨床研究初步結(jié)果顯示，該藥對新冠肺炎具有一定的治療效果。

我們知道，新型冠狀病毒主要通過與人細(xì)胞表面上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體結(jié)合，然后侵入人體細(xì)胞。而氯喹可能的作用機(jī)制包括：通過抑制冠狀病毒與人體細(xì)胞ACE2受體的結(jié)合，抑制病毒的侵入；提高內(nèi)體pH值，阻斷冠狀病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等pH依賴性病毒的復(fù)制（氯喹是一種堿性化合物）；通過免疫調(diào)節(jié)作用，減少免疫病理性損傷。氯喹可抑制TNF-α和IL-6的產(chǎn)生和釋放，已用于自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡的治療。

在新型冠狀病毒感染的中后期，TNF-α和IL-6濃度和疾病的嚴(yán)重性相關(guān)，因此氯喹的抗炎作用也可減少免疫病理性損傷[2]。

基于磷酸氯喹在體外實(shí)驗(yàn)顯示對新冠病毒有良好抑制作用，加上多家醫(yī)院開展相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)顯示其對新冠肺炎有一定的診療效果，因此《診療方案6.0》將該藥納入其中，當(dāng)然也明確提到了相關(guān)不良反應(yīng)。

二、阿比多爾，經(jīng)典抗病毒藥出征抗“疫”戰(zhàn)場

我們注意到，六個版本的《診療指南》中提到的試用于抗冠狀病毒藥物，均是已上市的藥物。由于新藥研發(fā)需要一個長期的過程，而且其副作用還需要進(jìn)一步研究觀察。所以只能從目前已有的療效確切的藥物中篩選，從而保證其安全性，有效性，縮短研究期限。

阿比多爾（Arbidol）是一種非核苷類廣譜抗病毒藥物，對包括甲型流感病毒在內(nèi)的多種病毒有抑制作用。由前蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制開發(fā)，主要適應(yīng)癥是A類、B類流感病毒引起的流行性感冒，同時對其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。

作為一種血凝素抑制劑，阿比多爾主要通過激活體內(nèi)2,5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白)，特異性抑制病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞膜的接觸、黏附及融合，并阻斷病毒基因穿入細(xì)胞核，從而抑制病毒DNA和RNA合成。

此外，阿比多爾還可誘導(dǎo)干擾素的生成，通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，縮短疾病的進(jìn)程。冠狀病毒是一類單鏈RNA病毒，將阿比多爾和之前診療指南推薦的干擾素聯(lián)合運(yùn)用，會有一定的治療效果。

在2020年1月20日武漢協(xié)和醫(yī)院和北京朝陽醫(yī)院發(fā)布的發(fā)熱門診當(dāng)前處置共同建議中指出：“CT提示病毒性肺炎且伴呼吸困難者申請做2019-nCoV檢測，若感染且病情十分嚴(yán)重者可使用阿比多爾+斯沃（利奈唑胺）+希舒美（阿奇霉素片）”。

早在2003年和2016年，鐘南山院士所在的廣州醫(yī)科大學(xué)附屬**醫(yī)院等兩家國內(nèi)單位就分別申請了阿比多爾制備預(yù)防和治療SARS病毒藥物中的用途，以及阿比多爾在預(yù)防和抗擊中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒藥物中的應(yīng)用國家發(fā)明專利。

近期，李蘭娟院士團(tuán)隊根據(jù)初步測試在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中顯示：阿比多爾在10～30微摩爾濃度下，與藥物未處理的對照組比較，能有效抑制冠狀病毒達(dá)到60倍，并且顯著抑制病毒對細(xì)胞的病變效應(yīng)。

基于體外實(shí)驗(yàn)和國內(nèi)外多年的抗流感病毒的療效，以及當(dāng)前臨床救治的迫切需求，新發(fā)布的《診療方案6.0》將其納入進(jìn)來，其后續(xù)的多中心臨床試驗(yàn)研究還在繼續(xù)。

三、總結(jié)

在這樣一個非常時期，還沒有一個明確的抗新冠病毒的特效藥，而且新冠肺炎患者的治療是一個極為復(fù)雜的過程。《診療方案6.0》中推薦的藥物具有一定的指導(dǎo)意義，但并非適用于所有人群。關(guān)于新型冠狀病毒肺炎的治療，是一個不斷探索不斷進(jìn)步的過程，許多藥物尚缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

例如瑞德西韋是一款尚未上市的在研抗病毒藥物。1月底，因在美國通過“同情用藥”途徑用于治療一位新冠病毒肺炎重癥病人，并證實(shí)取得良好療效，在國內(nèi)名聲大噪，被認(rèn)為是新型冠狀病毒肺炎的潛力藥物。但是，瑞德西韋是否會對新冠病毒表現(xiàn)出任何臨床活性尚不明確，目前多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床研究還在開展[3]。由于隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果尚未出現(xiàn)，這一版的《診療方案6.0》也未將其納入。

需要注意的是：上述抗病毒藥物一定是用于冠狀病毒肺炎患者的治療，而非預(yù)防。對于發(fā)熱患者，應(yīng)**時間上報并就診，切不可盲目服用抗病毒藥物。更不可使用上述藥物進(jìn)行預(yù)防。隨著后期對疾病更加深入的認(rèn)識，相信會有更多更好的藥物會出現(xiàn)。當(dāng)前這場抗“疫”戰(zhàn)已進(jìn)入攻堅階段，病情蔓延的趨勢正在不斷下降。

多措并舉，萬眾一心，疫情終將被消滅，春暖花開的日子指日可待。

參考：

[1]http://tech.gmw.cn/2020-02/17/content_33561175.htm

[2]http://ccm.dxy.cn/article/677598

[3]https://www.360kuai.com/pc/9422a884120888339？cota=3&kuai_so=1&sign=360_e39369d1&refer_scene=so_3