新規(guī)亮點解讀：《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》2020年版

一、中國GCP發(fā)展歷程

GCP是Good Clinical Practice的縮寫，即《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》。GCP是規(guī)范藥物臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告，是一種國際性道德和科學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。GCP不但適用于承擔(dān)各期臨床試驗的人員（包括醫(yī)院管理人員、倫理委員會成員、各研究領(lǐng)域?qū)＜摇⒔淌?、醫(yī)師、藥師、護(hù)理人員及實驗室技術(shù)人員），同時也適用于藥品監(jiān)督管理人員、制藥企業(yè)臨床研究員及相關(guān)人員。

目前國際通行的GCP是ICH-GCP，我國執(zhí)行的是NMPA頒布的中國GCP。ICH是International Council for Harmonization的英文縮寫，根據(jù)協(xié)調(diào)會議的內(nèi)容，即“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議”。ICH自1990年成立以來，出臺了很多指南，包括質(zhì)量Q、有效性E、安全性S、多學(xué)科M共4個領(lǐng)域。其中，有效性E系列包括臨床試驗的設(shè)計、實施、安全性和報告，還涵蓋新型生物技術(shù)衍生藥物和使用藥物遺傳學(xué)/基因組學(xué)技術(shù)生產(chǎn)的靶向藥物等20多個指南。E系列中的E6即ICH-GCP文件。  

中國GCP指南的修訂基本緊隨ICH-GCP的步伐，在ICH于1996年批準(zhǔn)ICH-GCP指南后，中國的GCP指南也誕生并不斷發(fā)展。在此過程中有一個標(biāo)志性事件，對我國藥物臨床試驗產(chǎn)生重大影響，即在2017年中國正式加入ICH，成為其全球第8個監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員。

在我國未加入ICH之前，所有新藥的評審制度和國際不接軌，國外新藥進(jìn)入中國市場必須重新開展臨床試驗，同時我國自身的監(jiān)管體系也與國際有差距，臨床試驗結(jié)果在國際上認(rèn)可度低，導(dǎo)致藥物上市的“遲滯”現(xiàn)象。在2017年加入ICH后，中國將更快推進(jìn)創(chuàng)新藥物，造福更多患者。

加入ICH對我國的臨床試驗監(jiān)管提出更高的要求，在2017年6月19日正式確認(rèn)中國食品藥品監(jiān)督管理總局加入ICH前后，管理部門密集發(fā)布GCP修訂相關(guān)通知，同時伴隨《藥品管理法》等法律層面的頂層設(shè)計，在國內(nèi)逐步實施和轉(zhuǎn)化已經(jīng)達(dá)成的技術(shù)指南，這意味著，中國的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)將逐步全面與國際接軌，中國的藥品注冊進(jìn)入全球化時代。

下表列出中國GCP的主要發(fā)展歷程。

二、新舊版本GCP框架對比情況

新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》總體框架和章節(jié)內(nèi)容上較現(xiàn)行GCP做出了較大幅度地調(diào)整和增補(bǔ)，總體框架結(jié)構(gòu)而言，字?jǐn)?shù)由9000余字增加到29000余字，章節(jié)由原來的13章70條調(diào)整為8章84條。補(bǔ)充完善術(shù)語條款，由原來的19條增加為40條，同時將術(shù)語及其定義提前至第二章，便于讀者對規(guī)范內(nèi)容的閱讀和理解。

下表為新舊版框架結(jié)構(gòu)的對比。

三、2020新版GCP亮點內(nèi)容解讀

新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》參照ICH-GCP制定，使試驗各方責(zé)任明確，要求更高，可操作性強(qiáng)，同時亮點頗多，尤其在受試者保護(hù)、試驗數(shù)據(jù)電子化和規(guī)范審查等方面。下文對新版內(nèi)容的重要特色內(nèi)容進(jìn)行解析

1、法律法規(guī)依據(jù)

**條，“為保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結(jié)果的科學(xué)、真實、可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，制定本規(guī)范?！?增加了《中華人民共和國疫苗管理法》，將預(yù)防性生物制劑等明確納入GCP管理范疇。

2、適用范圍

**條，“本規(guī)范適用于為申請藥品注冊而進(jìn)行的藥物臨床試驗。藥物臨床試驗的相關(guān)活動應(yīng)當(dāng)遵守本規(guī)范”。 該條對本規(guī)范的適用情形進(jìn)行限定，如果一個臨床試驗?zāi)康牟皇菫榱酥С炙幤纷?，不?qiáng)制要求符合GCP，但是要滿足倫理審核要求，而對于此類臨床試驗，我國暫時還無相應(yīng)的法規(guī)進(jìn)行約束，有待完善。

3、《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》原則

第三條，“藥物臨床試驗應(yīng)當(dāng)符合《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》原則及相關(guān)倫理要求，受試者的權(quán)益和安全是考慮的首要因素，優(yōu)先于對科學(xué)和社會的獲益。倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的重要措施”。鑒于《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》不斷更新，本版本未將其列為附件，適用時遵循*新版。

4、試驗藥物

第八條，“試驗藥物的制備應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)要求。試驗藥物的使用應(yīng)當(dāng)符合試驗方案”。此處不同于2003版要求臨床試驗藥物遵守《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，試驗藥物的制備要求應(yīng)符合臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)要求，對應(yīng)的要求目前處于修訂過程。在2018年7月國家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》，后續(xù)出臺后將有配套規(guī)范可供執(zhí)行。

5、新增術(shù)語之“獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會”

    第十一條新增術(shù)語，“（四）獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會，監(jiān)查委員會，數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會），指由申辦者設(shè)立的獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會，定期對臨床試驗的進(jìn)展、安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點進(jìn)行評估，并向申辦者建議是否繼續(xù)、調(diào)整或者停止試驗”。該機(jī)構(gòu)的建立主要為了保障試驗數(shù)據(jù)的真實性，對于申辦者而言，該機(jī)構(gòu)并非必須設(shè)立，可以由申辦方內(nèi)部機(jī)構(gòu)行使該職責(zé)。

6、新增術(shù)語之“弱勢受試者”

第十一條新增術(shù)語，“（十）弱勢受試者，指維護(hù)自身意愿和權(quán)利的能力不足或者喪失的受試者，其自愿參加臨床試驗的意愿，有可能被試驗的預(yù)期獲益或者拒絕參加可能被報復(fù)而受到不正當(dāng)影響。包括：研究者的學(xué)生和下級、申辦者的員工、軍人、犯人、無藥可救疾病的患者、處于危急狀況的患者，入住福利院的人、流浪者、未成年人和無能力知情同意的人等”。此處新增術(shù)語主要強(qiáng)調(diào)對弱勢受試者的人文關(guān)懷和保護(hù)。

7、新增術(shù)語之“公正見證人”

第十一條新增術(shù)語，“（十二）公正見證人，指與臨床試驗無關(guān)，不受臨床試驗相關(guān)人員不公正影響的個人，在受試者或者其監(jiān)護(hù)人無閱讀能力時，作為公正的見證人，閱讀知情同意書和其他書面資料，并見證知情同意”。此處的公正見證人是為了充分保障受試者的知情權(quán)，一般由具備社會身份的人員擔(dān)任，如律師、公證員等等。

8、術(shù)語辨析之“監(jiān)查”、“稽查”、“檢查”

第十一條術(shù)語，“（十三）監(jiān)查，指監(jiān)督臨床試驗的進(jìn)展，并保證臨床試驗按照試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相關(guān)法律法規(guī)要求實施、記錄和報告的行動”，“（十六）稽查，指對臨床試驗相關(guān)活動和文件進(jìn)行系統(tǒng)的、獨(dú)立的檢查，以評估確定臨床試驗相關(guān)活動的實施、試驗數(shù)據(jù)的記錄、分析和報告是否符合試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相關(guān)法律法規(guī)的要求”、“（十八）檢查，指藥品監(jiān)督管理部門對臨床試驗的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行審核檢查的行為，檢查可以在試驗現(xiàn)場、申辦者或者合同研究組織所在地，以及藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)為必要的其他場所進(jìn)行”，對“監(jiān)查”、“稽查”、“檢查”進(jìn)行分別的定義。

其中，“檢查”是藥品監(jiān)督管理部門的職權(quán)；“監(jiān)查”是申辦方自行組織的工作，主要是做日常產(chǎn)品質(zhì)量管理；“稽查”也是申辦方自行組織的工作，是相對系統(tǒng)性地進(jìn)行體系管理。“監(jiān)查”和“稽查”工作由申辦方完成，申辦方也可以授權(quán)給CRO執(zhí)行。

9、倫理委員會的職責(zé)

第十二條，“ 倫理委員會的職責(zé)是保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注弱勢受試者”。強(qiáng)調(diào)倫理委員會的主要職責(zé)為受試者保護(hù)，同時本規(guī)范對倫理委員會整體提出了更高的要求。此外，對于倫理審查委員會的具體工作可依據(jù)本規(guī)范，并參照《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》國食藥監(jiān)注[2010]436號。

10、倫理委員會暫停、終止臨床試驗的權(quán)利

第十二條，“（十二）倫理委員會有權(quán)暫停、終止未按照相關(guān)要求實施，或者受試者出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重?fù)p害的臨床試驗”。此條明確倫理委員會自主暫停臨床試驗的適用情形。

11、倫理委員會對倫理審查記錄的保存

第十五條，“倫理委員會應(yīng)當(dāng)保留倫理審查的全部記錄，包括倫理審查的書面記錄、委員信息、遞交的文件、會議記錄和相關(guān)往來記錄等。所有記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至臨床試驗結(jié)束后5年”。此處記錄保存時間為5年，而ICH-GCP E6要求為試驗結(jié)束后3年，可見我國的要求更高。

12、受試者無理由退出臨床試驗的權(quán)利

第十八條，“（四）受試者可以無理由退出臨床試驗。研究者在尊重受試者個人權(quán)利的同時，應(yīng)當(dāng)盡量了解其退出理由”。再次體現(xiàn)對受試者的充分保護(hù)，明確了受試者退出臨床試驗可以是無理由的，研究者和申辦方應(yīng)該盡量了解退出理由，但不得干涉其選擇。

13、特殊受試者保護(hù)

第二十三條，“（十）受試者為無民事行為能力的，應(yīng)當(dāng)取得其監(jiān)護(hù)人的書面知情同意；受試者為限制民事行為能力的人的，應(yīng)當(dāng)取得本人及其監(jiān)護(hù)人的書面知情同意。當(dāng)監(jiān)護(hù)人代表受試者知情同意時，應(yīng)當(dāng)在受試者可理解的范圍內(nèi)告知受試者臨床試驗的相關(guān)信息，并盡量讓受試者親自簽署知情同意書和注明日期”。

此條明確了特殊受試者的具體保護(hù)措施。按照我國民法總則規(guī)定，不滿八周歲的未成年人、不能辨認(rèn)自己行為的成年人為無民事行為能力人；八周歲以上的未成年人、不能完全辨認(rèn)自己行為的成年人為限制民事行為能力人。

14、兒童受試者保護(hù)

第二十三條，“（十四）兒童作為受試者，應(yīng)當(dāng)征得其監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書。當(dāng)兒童有能力做出同意參加臨床試驗的決定時，還應(yīng)當(dāng)征得其本人同意，如果兒童受試者本人不同意參加臨床試驗或者中途決定退出臨床試驗時，即使監(jiān)護(hù)人已經(jīng)同意參加或者愿意繼續(xù)參加，也應(yīng)當(dāng)以兒童受試者本人的決定為準(zhǔn)，除非在嚴(yán)重或者危及生命疾病的治療性臨床試驗中，研究者、其監(jiān)護(hù)人認(rèn)為兒童受試者若不參加研究其生命會受到危害，這時其監(jiān)護(hù)人的同意即可使患者繼續(xù)參與研究。在臨床試驗過程中，兒童受試者達(dá)到了簽署知情同意的條件，則需要由本人簽署知情同意之后方可繼續(xù)實施”。

此條對兒童參加臨床試驗的知情同意進(jìn)行特殊規(guī)定，體現(xiàn)對兒童群體的特殊關(guān)注，與2019年頒布的《藥品管理法》中相關(guān)法條結(jié)合，有效保障兒童用藥?！端幤饭芾矸ā返?6條規(guī)定，“國家采取有效措施，鼓勵兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對兒童用藥品予以優(yōu)先審評審批”。

此次新版GCP對于受試者從不同方面進(jìn)行全方位的保護(hù)，是我國GCP試驗對人文精神的倡導(dǎo)與體現(xiàn)。

15、以患者為對象的臨床試驗數(shù)據(jù)存儲

第二十五條，“試驗的記錄和報告應(yīng)當(dāng)符合以下要求...... （二）...... 以患者為受試者的臨床試驗，相關(guān)的醫(yī)療記錄應(yīng)當(dāng)載入門診或者住院病歷系統(tǒng)。臨床試驗機(jī)構(gòu)的信息化系統(tǒng)具備建立臨床試驗電子病歷條件時，研究者應(yīng)當(dāng)首選使用，相應(yīng)的計算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)具有完善的權(quán)限管理和稽查軌跡，可以追溯至記錄的創(chuàng)建者或者修改者，保障所采集的源數(shù)據(jù)可以溯源”。

此條明確，對于以患者為受試者的臨床研究的醫(yī)療記錄信息，應(yīng)納入單獨(dú)病歷和醫(yī)院系統(tǒng)（HIS）兩個系統(tǒng)中，以保障數(shù)據(jù)的真實性和可溯源性。

16、申辦者兩大職責(zé)

第二十九條，“申辦者應(yīng)當(dāng)把保護(hù)受試者的權(quán)益和安全以及臨床試驗結(jié)果的真實、可靠作為臨床試驗的基本考慮”。此條明確了申辦者的兩大職責(zé)，保護(hù)受試者和保障試驗結(jié)果的真實性。

17、申辦方委托合同研究組織的責(zé)任承擔(dān)

第三十三條，“申辦者委托合同研究組織應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）申辦者可以將其臨床試驗的部分或者全部工作和任務(wù)委托給合同研究組織，但申辦者仍然是臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性的*終責(zé)任人，應(yīng)當(dāng)監(jiān)督合同研究組織承擔(dān)的各項工作。合同研究組織應(yīng)當(dāng)實施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制”。

此條規(guī)定，申辦者可以通過詳細(xì)、全面的協(xié)議將工作委托給CRO機(jī)構(gòu)進(jìn)行，但是必須評估和監(jiān)管CRO機(jī)構(gòu)，同時申辦方承擔(dān)*終數(shù)據(jù)真實性和可靠性的責(zé)任。

18、試驗數(shù)據(jù)管理

第三十六條，“申辦者在試驗管理、數(shù)據(jù)處理與記錄保存中應(yīng)當(dāng)符合以下要求......” 此條對于臨床試驗數(shù)據(jù)的記錄、管理和電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定，并需要符合NMPA的指導(dǎo)原則，同時適當(dāng)符合FDA/EMA指導(dǎo)原則。

NMPA發(fā)布的有關(guān)指導(dǎo)原則包括：

（1）20090216-《關(guān)于提交臨床試驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫和人體藥代動力學(xué)全部圖譜的通知》；

（2）20130709-《規(guī)范藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作的實施方案》；

（3）20160727-《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》；

（4）20160727-《藥物臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》；

（5）20170524-《總局關(guān)于藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查有關(guān)問題處理意見的公告（2017年第63號）》。

19、獲批開展臨床試驗

第四十一條，“臨床試驗開始前，申辦者應(yīng)當(dāng)向藥品監(jiān)督管理部門提交相關(guān)的臨床試驗資料，并獲得臨床試驗的許可或者完成備案。遞交的文件資料應(yīng)當(dāng)注明版本號及版本日期”。該條特別強(qiáng)調(diào)臨床試驗開展的合法合規(guī)。

2019年新版本的《藥品管理法》對未經(jīng)批準(zhǔn)開展藥物臨床試驗的違法行為規(guī)定了詳細(xì)的處罰方式，第125條規(guī)定“違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，沒收違法生產(chǎn)、銷售的藥品和違法所得以及包裝材料、容器，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處五十萬元以上五百萬元以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷藥品批準(zhǔn)證明文件、藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營許可證，對法定代表人、主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員處二萬元以上二十萬元以下的罰款，十年直至終身禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營活動：（一）未經(jīng)批準(zhǔn)開展藥物臨床試驗......”

20、稽查報告的檢查權(quán)

第五十二條，“（五）藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)工作需要，可以要求申辦者提供稽查報告”。此條規(guī)定管理部門對稽查報告具有查閱權(quán)利，可以直接要求提供備查。明顯不同于ICH， ICH E6中規(guī)定，“為保持稽查職能的獨(dú)立性和價值。管理當(dāng)局不應(yīng)當(dāng)例行公事的要求查看稽查報告。當(dāng)有嚴(yán)重不依從GCP的證據(jù)存在時，或法律訴訟期間，管理部門可以要求逐條查看稽查報告”。

四、附件-必備文件列表

本規(guī)范中未給出必備文件的具體列表，但是在《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（修訂稿）》中列出了臨床試驗準(zhǔn)備階段、臨床試驗進(jìn)行階段和臨床試驗完成后階段的臨床試驗保存文件，列于本文附件部分，可供參考。

一、臨床試驗準(zhǔn)備階段

二、臨床試驗進(jìn)行階段

三、臨床試驗完成后階段