精確醫(yī)學(xué)：不僅是簡(jiǎn)單的基因組測(cè)序

來(lái)源：檢驗(yàn)先鋒

　　大多數(shù)人在談?wù)摼_醫(yī)學(xué)的時(shí)候，將其等同于基因測(cè)序。事實(shí)上，這只是一種幻象而已，精確醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)多種組學(xué)數(shù)據(jù)整合，從某種程度上，這也體現(xiàn)了生命科學(xué)領(lǐng)域新興交叉學(xué)科“系統(tǒng)生物學(xué)”的精髓。另外，環(huán)境因素亦不可忽視，人體腸道中的菌群與我們的健康有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系。只有通過(guò)系統(tǒng)地把握外在的環(huán)境因素以及內(nèi)在遺傳特征，精確醫(yī)學(xué)的目標(biāo)才得以實(shí)現(xiàn)。

　　國(guó)內(nèi)在介紹和討論精確醫(yī)學(xué)時(shí)，大多只強(qiáng)調(diào)基因組序列分析的重要性，給人造成一種“基因組測(cè)序”是精確醫(yī)學(xué)必由之路的幻象。但事實(shí)上，“十八般武藝齊上陣”的策略才是精確醫(yī)學(xué)真正倡導(dǎo)的。2015年初，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 （NIH）主任弗朗西斯·柯林斯 （Frans Collins）和美國(guó)曾任國(guó)立癌癥研究所所長(zhǎng)的哈羅德·瓦慕斯 （Harold Varmus）在介紹美國(guó)的精確醫(yī)學(xué)計(jì)劃時(shí)，這樣寫到：“項(xiàng)目參與者被要求同意對(duì)其進(jìn)行全面地生物學(xué)分析（包括細(xì)胞種類、蛋白質(zhì)、代謝分子、RNA以及DNA；當(dāng)經(jīng)費(fèi)允許時(shí)可進(jìn)行全基因組測(cè)序）和行為分析，并與其電子健康檔案相聯(lián)”。

1、系統(tǒng)生物學(xué)是精確醫(yī)學(xué)的“抓手”

　　“精確醫(yī)學(xué)”并非美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬首創(chuàng)。早在2011年，美國(guó)國(guó)家研究理事會(huì)就發(fā)布了相關(guān)的戰(zhàn)略研究報(bào)告：《邁向精確醫(yī)學(xué)——構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究的知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類法》 （Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy）（以下簡(jiǎn)稱“邁向精確醫(yī)學(xué)”），明確提出了“精確醫(yī)學(xué)”的概念及其核心內(nèi)涵。

　　該報(bào)告認(rèn)為，“要建立這樣一種醫(yī)學(xué)模式：將個(gè)體的臨床信息和分子特征來(lái)構(gòu)建一個(gè)巨大的‘疾病知識(shí)網(wǎng)絡(luò)’，并通過(guò)這種知識(shí)網(wǎng)絡(luò)來(lái)支持精確診斷和個(gè)體化治療”。該疾病知識(shí)網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)是，把個(gè)體的基因組、蛋白質(zhì)組以及代謝組等各種分子數(shù)據(jù)與臨床信息、社會(huì)行為和環(huán)境等不同層級(jí)、不同維度的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，其目的是“獲取決定個(gè)體健康狀態(tài)的極端復(fù)雜的影響因子或發(fā)病機(jī)理”。換句話說(shuō)，“精確醫(yī)學(xué)”的主要任務(wù)是為每一個(gè)體構(gòu)造一個(gè)整合了各種相關(guān)信息的知識(shí)網(wǎng)絡(luò)。

　　筆者認(rèn)為，精確醫(yī)學(xué)所強(qiáng)調(diào)的多種數(shù)據(jù)整合策略正是體現(xiàn)了生命科學(xué)領(lǐng)域新興交叉學(xué)科“系統(tǒng)生物學(xué)” （Systems Biology）的精髓：首先是要把生物系統(tǒng)內(nèi)基因、蛋白質(zhì)等不同種類的分子組成成份整合在一起進(jìn)行研究；其次，對(duì)于多細(xì)胞生物而言，系統(tǒng)生物學(xué)還要實(shí)現(xiàn)從分子到細(xì)胞、組織、個(gè)體的各個(gè)層次的整合。系統(tǒng)生物學(xué)的指導(dǎo)思想是整體論和系統(tǒng)論，認(rèn)為生物體是高度復(fù)雜的龐大系統(tǒng)，不能只考慮局部，某一類分子，甚至不能僅考慮一個(gè)層次，需要從多層次和多因素相互作用的全局性角度進(jìn)行整合研究，才能完整地認(rèn)識(shí)和揭示生命的復(fù)雜生理和病理活動(dòng)。

2、 為什么要系統(tǒng)獲取人體信息？

　　雖然機(jī)體內(nèi)遺傳信息的傳遞基本遵循“中心法則”，從DNA傳遞到RNA，再到蛋白質(zhì)；但是，其傳遞過(guò)程不是“高保真”的，通常伴有不同程度的“噪音”。例如，對(duì)結(jié)直腸癌組織的基因組和蛋白質(zhì)組的比較研究表明，腫瘤細(xì)胞有些蛋白質(zhì)上的氨基酸變異并沒有對(duì)應(yīng)的基因組序列變異。顯然，僅僅進(jìn)行基因組測(cè)序是難以了解很多在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)水平才出現(xiàn)的新變化。

　　已有大量研究工作對(duì)DNA甲基化修飾和組蛋白翻譯后修飾等表觀遺傳變化與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行了揭示。因此，要研究腫瘤的發(fā)生發(fā)展，不僅需要檢測(cè)基因組的序列變異，還需要檢測(cè)表觀遺傳學(xué)信息。這些工作提示，生物體不同分子層次之間不是一種線性關(guān)系，一個(gè)層次上的信息不能全部地反映出其它層次的性質(zhì)和變化，在每一個(gè)層次的研究都是有必要的。

　　生物復(fù)雜系統(tǒng)*主要的特點(diǎn)是，每個(gè)活動(dòng)都是眾多不同的基因、蛋白質(zhì)、代謝小分子之間相互作用的結(jié)果；生物體內(nèi)找不到“單干戶”，全是“工作團(tuán)隊(duì)”。需要強(qiáng)調(diào)的是，這種觀點(diǎn)引出了整體論與還原論在看待生物分子功能時(shí)的重要區(qū)別。整體論者認(rèn)為，生物分子的功能不是確定不變的，而是取決于具體環(huán)境下與其發(fā)生相互作用的其它分子。與之相反，還原論者認(rèn)為，每個(gè)特定的生物分子具有某種固定不變的生物學(xué)功能；就如同曾經(jīng)在中國(guó)上世紀(jì)70年代末流行的印度電影《流浪者》的一句名言，“法官的兒子永遠(yuǎn)是法官，賊的兒子永遠(yuǎn)是賊”。

　　決定論觀點(diǎn)在腫瘤研究中特別盛行：人們通常把研究中找到的腫瘤相關(guān)基因賦予一個(gè)具有明確功能指向的稱謂，要么是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的“癌基因” （oncogene），如前面提到的KRAS基因；要么是抑制腫瘤生長(zhǎng)的“抑癌基因” （tumor-suppressing gene），如大名鼎鼎的p53基因。

　　筆者實(shí)驗(yàn)室在不久前的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，p53基因與某些基因共同工作時(shí)確實(shí)表現(xiàn)為抑制腫瘤生長(zhǎng)；但令人吃驚的是，如果將實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行特定改變，同一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的p53基因?qū)⑴c另外一些合作伙伴在一起促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，而抑制p53的活性將抑制腫瘤的生長(zhǎng)；此時(shí)p53基因的表現(xiàn)就像一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的癌基因[4]。顯然，各種生物分子間相互作用的信息也難以簡(jiǎn)單地從基因組序列的測(cè)定中獲取，要依靠轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和相互作用組等不同組學(xué)層次的分析與數(shù)據(jù)整合。

3、不可忽略的環(huán)境因素

　　人體的體內(nèi)和體表存在大量的細(xì)菌。有研究者甚至把腸道菌群基因組稱為“人體第二基因組”。據(jù)估計(jì)，人體腸道菌群基因組的基因總數(shù)大約是人類基因組的100倍，有近300萬(wàn)個(gè)基因?？梢哉f(shuō)，只有把腸道菌群基因組和人類基因組結(jié)合在一起，才算是完整的人體遺傳全景圖。

　　近年來(lái)，越來(lái)越多的研究工作表明，腸道菌群作為人體復(fù)雜系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，廣泛參與了機(jī)體的各種生理和病理活動(dòng)。例如，有研究指出，腸道菌群中一種名為核粒梭菌 （Fusobacterium nucleatum）的細(xì)菌能促進(jìn)結(jié)直腸癌的形成。顯然，要想完整地認(rèn)識(shí)和有效地解決復(fù)雜性疾病，不僅需要研究人體自身的基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞和組織，而且對(duì)隱藏在機(jī)體內(nèi)腸道菌群的研究也不可或缺。在“邁向精確醫(yī)學(xué)”的報(bào)告中，作者也專門強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)：“對(duì)人體微生物菌群及其功能認(rèn)識(shí)的不斷深入，將幫助我們實(shí)現(xiàn)疾病分類，研制針對(duì)人體及人體寄生病菌的藥物”。

　　遺傳因素作為內(nèi)因，在腫瘤和糖尿病等復(fù)雜性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。但環(huán)境作為外因也不可忽略，有時(shí)候其重要性甚至?xí)^(guò)機(jī)體的內(nèi)因。

　　不久前美國(guó)科學(xué)家通過(guò)計(jì)算方法，比較了作為內(nèi)因的干細(xì)胞分裂能力與環(huán)境等外部因素在不同類型腫瘤發(fā)生中貢獻(xiàn)大小。其結(jié)論是，內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)因素只占整個(gè)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的10~30%，而外部風(fēng)險(xiǎn)因素則在癌癥形成中起到了主要作用。

　　作為針對(duì)復(fù)雜性疾病的精確醫(yī)學(xué)，環(huán)境等外部因素顯然也是需要進(jìn)行整合研究的主要內(nèi)容。在“邁向精確醫(yī)學(xué)”的報(bào)告中，作者以“暴露組” （Exposome）為例，介紹了在人一生不同階段可能對(duì)其有致病影響的暴露因素，包括物理環(huán)境、居住條件、生活習(xí)慣和社會(huì)因素等；這些都是精確醫(yī)學(xué)不能忽略的內(nèi)容。

4、美國(guó)精確醫(yī)學(xué)的研究策略

　　為落實(shí)奧巴馬總統(tǒng)2015年初提出的精確醫(yī)學(xué)計(jì)劃——建立100萬(wàn)美國(guó)志愿者人群的精確醫(yī)學(xué)隊(duì)列并采集相關(guān)信息，美國(guó)政府提出了一個(gè)“精確醫(yī)學(xué)先導(dǎo)專項(xiàng)” （The Precision Medicine Initiative，PMI）。2015年9月，該專項(xiàng)的工作小組向美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院提供了一個(gè)研究報(bào)告，詳細(xì)分析了如何實(shí)施這項(xiàng)任務(wù)：“為了成功實(shí)施‘精確醫(yī)學(xué)先導(dǎo)隊(duì)列項(xiàng)目’ （PMI Cohort Program，PMI-CP），需要采用成熟的以及全新的方法和技術(shù)來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集和管理”；其核心數(shù)據(jù)集包括電子健康檔案、健康保險(xiǎn)信息、問(wèn)卷調(diào)查表、可穿戴設(shè)備健康信息采集以及生物學(xué)數(shù)據(jù)（各種組學(xué)數(shù)據(jù)、腸道菌群數(shù)據(jù)）等5大類型 。

　　從以上對(duì)兩份美國(guó)精確醫(yī)學(xué)報(bào)告的介紹來(lái)看，美國(guó)人正是把整合型研究策略作為開展相關(guān)研究工作的“抓手”。這種整合型策略注重從個(gè)體有關(guān)層次盡可能完整地獲取數(shù)據(jù)，包括個(gè)體的微觀層次（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等）、個(gè)體的宏觀層次（分子影像、行為方式、電子健康檔案等）、個(gè)體的外部層次（腸道菌群、物理環(huán)境、社會(huì)條件等）；然后對(duì)這些不同層次的數(shù)據(jù)利用各種信息分析技術(shù)進(jìn)行整合，形成一個(gè)各個(gè)信息層之間不同類型數(shù)據(jù)有著高度連接的疾病知識(shí)網(wǎng)絡(luò)；“理想情況下，每個(gè)信息層與其它所有各信息層之間都形成連接：使得‘征兆和癥狀’與基因突變相連，基因突變與代謝缺陷相連，暴露組與表觀基因組相連，等等”。因此，采用整合型研究策略建構(gòu)“疾病知識(shí)網(wǎng)絡(luò)”，就是“Precision Medicine” 的第二個(gè)特征。