無參比產(chǎn)品仿制政策落地(附解讀)，進目錄集不算過評，新機會到來

為滿足患者臨床用藥需求，保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控，鼓勵申請人選擇國家藥品監(jiān)管部門公布的參比制劑目錄中收載的品種進行仿制研究。對于參比制劑目錄中未收載的品種，即無參比制劑品種，經(jīng)評估如有預(yù)期臨床價值，申請人可開展仿制研究?，F(xiàn)就無參比制劑品種仿制研究有關(guān)要求公告如下：

　　一、堅持高標(biāo)準、嚴要求。以問題為導(dǎo)向，深化藥品審評審批制度改革，按照為公眾提供高質(zhì)量的仿制藥、促進仿制藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的原則開展相關(guān)工作。

　　二、堅持以臨床價值為導(dǎo)向。所仿制的品種應(yīng)符合當(dāng)前科學(xué)認識和臨床診療需求及實踐，作為主流藥品被廣泛使用，且具備不可替代性特征，同時有足夠臨床試驗數(shù)據(jù)支持臨床獲益大于風(fēng)險。申請人應(yīng)充分評估擬申報品種的預(yù)期臨床價值，并通過良好設(shè)計的臨床試驗證明其預(yù)期臨床價值。

　　三、堅持*嚴謹?shù)臉?biāo)準，提升產(chǎn)品質(zhì)量。申請人應(yīng)基于現(xiàn)行技術(shù)要求開展仿制研究，并對已上市同品種藥品開展全面質(zhì)量評估。仿制藥品質(zhì)量不低于研究充分、上市基礎(chǔ)好或在相應(yīng)疾病領(lǐng)域市場份額較大的已上市品種。

　　四、申請人在充分評估無參比制劑品種的預(yù)期臨床價值的基礎(chǔ)上，如擬仿制，應(yīng)向國家藥監(jiān)局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）提出溝通交流申請（Ⅲ類），提交相關(guān)研究資料。藥審中心應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)組織專家和申請人對藥品預(yù)期臨床價值進行溝通，溝通交流結(jié)果供申請人參考，并以適當(dāng)形式公開。后續(xù)相同品種如無特殊情況，可參考已公開的溝通交流結(jié)果。

　　五、對于經(jīng)初步判斷具有預(yù)期臨床價值的品種，申請人完成相關(guān)研究后，按照現(xiàn)行臨床試驗申請程序提出臨床試驗申請，臨床試驗申請審評過程中將充分參考溝通交流結(jié)果。申請人完成臨床研究后，參照現(xiàn)行仿制藥注冊分類提出上市申請。藥審中心應(yīng)嚴格按照現(xiàn)行技術(shù)要求對仿制藥申請開展審評，對于質(zhì)量符合要求、有充足證據(jù)支持其臨床價值的，予以批準。

　　六、開展臨床研究的無參比制劑品種仿制藥批準上市后納入《新批準上市以及通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的化學(xué)藥品目錄集》。無參比制劑品種的已上市仿制藥不屬于一致性評價范疇，相關(guān)補充申請批準后不適用一致性評價有關(guān)政策。

　　七、本公告自發(fā)布之日起實施。此前規(guī)定與本公告不一致的，以本公告為準。  

《國家藥監(jiān)局關(guān)于無參比制劑品種仿制研究的公告》政策解讀

一、《國家藥監(jiān)局關(guān)于無參比制劑品種仿制研究的公告》（以下簡稱《公告》）起草的背景和考慮是什么？

（一）仿制藥注冊分類改革

2015年8月發(fā)布的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）將仿制藥由“仿已有國家標(biāo)準的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，并調(diào)整藥品注冊分類，要求仿制藥審評審批要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致。對改革前已經(jīng)批準上市的仿制藥，按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進行質(zhì)量一致性評價。  

2016年3月原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號），對化學(xué)藥品注冊分類進行了調(diào)整，新注冊分類中仿制藥3類、4類和5.2類技術(shù)要求一致，均為應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。  

2020年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》（市場監(jiān)管總局令第27號）和《化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號）明確，化學(xué)藥品3類、4類和5.2類仿制藥均要求與參比制劑的質(zhì)量和療效一致。  

（二）仿制藥參比制劑制度建立

隨著化學(xué)仿制藥注冊分類的調(diào)整，與此相關(guān)的參比制劑概念也逐漸發(fā)生變化。國發(fā)〔2015〕44號文明確“可以選擇原研藥品，也可以選擇國際公認的同種藥品”。隨著改革深入，基于新注冊分類，《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號）明確，參比制劑目錄原則上應(yīng)收載原研品種。《化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號）明確，仿制藥是按照原研藥品是否在境內(nèi)外上市予以區(qū)分，并要求與參比制劑質(zhì)量和療效一致。  

（三）仿制藥注冊分類改革成果

經(jīng)過藥品審評審批制度改革，我國已建立與國際接軌的化學(xué)仿制藥注冊制度與技術(shù)評價體系，即化學(xué)仿制藥應(yīng)與原研藥品質(zhì)量和療效一致；原研藥品是指境內(nèi)外首個獲準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品；參比制劑目錄原則上應(yīng)收載原研品種，仿制藥申請人應(yīng)選擇國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的參比制劑目錄中收載的品種進行仿制研究。我國現(xiàn)行化學(xué)仿制藥注冊制度核心是以原研藥品為標(biāo)桿，為公眾提供高質(zhì)量仿制藥。  

（四）無參比制劑品種形成原因

在實施化學(xué)藥品注冊分類改革前，我國既往的仿制藥研發(fā)是“仿已有國家標(biāo)準的藥品”，未要求以原研藥品作為對照進行仿制研究。在2002年、2005年、2007年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》中均規(guī)定，仿制藥是指仿制已批準上市的已有國家藥品標(biāo)準的原料藥或者制劑。按此分類的化學(xué)仿制藥，一部分是對原研藥品仿制的品種，但未與原研藥品進行質(zhì)量和療效一致性的評價；另一部分是對非原研藥品仿制的品種。前者可以按照化學(xué)仿制藥注冊分類及技術(shù)要求，選擇參比制劑目錄中的原研藥品開展質(zhì)量和療效一致性研究。而后者上市時間早，缺少完整充分的安全性有效性證據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量低、缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是臨床價值存疑，既無法實現(xiàn)與原研藥品開展質(zhì)量和療效一致性評價，也無法為其找到仿制標(biāo)桿。這就是無參比制劑品種形成的原因，也是我國仿制藥發(fā)展中出現(xiàn)的獨有歷史遺留問題。  

無參比制劑品種，一方面，由來已久，情況復(fù)雜，有些確有臨床需求，例如葡萄糖、氯化鈉注射液、維生素等；另一方面，隨著新技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)診療水平的進步，有的品種面臨被替代或淘汰，存在是否有必要仿制的問題?？偟膩碇v，這類藥品首先應(yīng)解決是否具有臨床價值問題，并通過獲得完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，按現(xiàn)行要求全面提升質(zhì)量申報上市。如簡單地批準此類藥品上市，不僅對現(xiàn)有的以原研藥品為參照的仿制藥注冊制度產(chǎn)生沖擊，對我國仿制藥的高質(zhì)量發(fā)展產(chǎn)生負面影響，也不能滿足臨床患者對高質(zhì)量仿制藥的客觀需求。  

為了鞏固深化我國藥品審評審批制度改革成果，在保證化學(xué)藥品仿制藥高質(zhì)量發(fā)展前提下，妥善解決無參比制劑品種目前沒有仿制申報路徑和相關(guān)技術(shù)要求的問題，基于這類品種的特點，對于無參比制劑品種，堅持高標(biāo)準、嚴要求。

二、《公告》的適用范圍是什么？

首先，《公告》中的無參比制劑品種均為化學(xué)藥品；  

其次，企業(yè)對無參比制劑品種開展仿制研究時，在研發(fā)立項階段就應(yīng)對已上市同品種進行全面調(diào)研，判斷是否存在具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的原研藥品，并按程序申請遴選參比制劑，如參比制劑目錄中未收載，即為無參比制劑品種。  

三、無參比制劑品種的臨床價值如何進行評估？

無參比制劑品種一般上市時間早，缺少完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是臨床價值存疑，存在是否有必要仿制的問題。所以，這類藥品首先應(yīng)解決是否具有臨床價值問題，也就是通過臨床試驗獲得完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，證明其臨床價值。境內(nèi)外已有公開數(shù)據(jù)，以及之前公示的《臨床價值明確，無法推薦參比制劑的化學(xué)藥品目錄》中所說的“臨床價值明確”，不能作為自證臨床價值的證據(jù)?；跓o參比制劑品種的特點，必須堅持高標(biāo)準、嚴要求，通過臨床試驗確證該品種的臨床價值。  

四、藥學(xué)研究申報資料和技術(shù)要求中 “提供不同來源已上市同品種”、“多批”等概念分別指什么？“質(zhì)量研究資料”的來源是哪里？

“提供不同來源已上市同品種”是指該品種來源于不同上市許可持有人，“已上市”同品種的范圍是指在全球上市的藥品；“多批”具體指需要幾個批次的產(chǎn)品，可按照現(xiàn)行仿制藥研發(fā)要求確定?！百|(zhì)量研究資料”是指申請人自行開展相關(guān)研究的研究資料。申請人承擔(dān)主體責(zé)任，對擬開發(fā)產(chǎn)品進行充分的質(zhì)量研究。  

五、無參比制劑品種申報仿制的注冊分類是什么？

《化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號）中已明確現(xiàn)有化學(xué)仿制藥分類分為3類（仿制境外上市境內(nèi)未上市原研藥品）、4類（仿制境內(nèi)已上市原研藥品）、5.2類（境外上市的仿制藥申請在境內(nèi)上市）。雖然無參比制劑品種不存在原研藥品概念，但是可按照境內(nèi)境外是否已有該產(chǎn)品上市劃分，參照現(xiàn)有仿制藥注冊分類申報。  

六、對于不發(fā)布臨床價值明確的無參比制劑品種目錄和可不進行臨床試驗品種目錄的考慮是什么？《無參比制劑品種開展仿制研究的技術(shù)要求和申報資料要求（試行）》中列舉的可不再進行臨床研究的品種能否不進行溝通交流，直接提出上市申請？  

無參比制劑品種已上市多年，很多已被后續(xù)品種替代，如發(fā)布目錄，容易使業(yè)界產(chǎn)生國家鼓勵此類產(chǎn)品研發(fā)和申報的誤解。另外，制訂此類品種目錄可操作性差，臨床價值需多部門、多專業(yè)進行專家論證，短時間內(nèi)無法滿足申請人各種各樣的研發(fā)立項需求。  

對于具體品種而言，因適應(yīng)癥特點、安全有效性特征、劑型、給藥途徑、制劑復(fù)雜性等均有所不同，能否豁免臨床試驗受多因素影響，無法發(fā)布清單把所有品種逐一列舉出來。需要企業(yè)在充分論證的基礎(chǔ)上進行討論研究和判斷。即使《無參比制劑品種開展仿制研究的技術(shù)要求和申報資料要求（試行）》中列舉的某些基礎(chǔ)輸液用產(chǎn)品可以不進行臨床試驗，此類產(chǎn)品也應(yīng)具體品種具體分析，不能一概而論。因此，已列舉的品種也需進行溝通交流，進行預(yù)期臨床價值評估。  

七、對于已受理無參比制劑品種的處理原則

按照堅持公開、公平、公正的原則，對于已受理的品種嚴格按照《公告》要求開展工作，統(tǒng)一標(biāo)準，集中處理。對于按照一致性評價申請受理的無參比制劑品種，將按照普通補充申請進行審評，審評審批通過的，不給予“通過一致性評價”的結(jié)論。對于仿制藥上市申請，也將按照《公告》中對臨床價值評估、藥學(xué)研究、臨床研究的有關(guān)技術(shù)要求開展審評。  

在醫(yī)保目錄無參比制劑的（正式公布為準）品種目前有816個（按著集采通用名統(tǒng)計），明細如下；

（信息來源：NMPA CDE   國家醫(yī)保局   風(fēng)云藥談?wù)恚?/p>

大品種也有不少，舉例如下；

（信息來源：NMPA CDE   國家醫(yī)保局    風(fēng)云藥談?wù)恚?/p>

問題1、基礎(chǔ)輸液與營養(yǎng)藥不再進行臨床研究。

這個意思很清晰，就是這兩類不需要做大臨床、不用做BE給批準。

文件還特意舉例維生素B6，維生素B6片都集采了，維生素B6注射液首家杭州民生都快要過評了，兩個產(chǎn)品也都有參比制劑。

維生素B6注射液的適應(yīng)癥也不僅僅是營養(yǎng)補充，適應(yīng)癥還比較多，聯(lián)合止吐等等。

是不是只要是屬于基礎(chǔ)輸液、營養(yǎng)藥（適應(yīng)癥沾邊）就全部不用？

對于這類產(chǎn)品其實挺多的，主要集中在貝朗、費卡等幾個企業(yè)的產(chǎn)品，同時還包括維生素類、腸內(nèi)營養(yǎng)等。

相對于維生素類產(chǎn)品，腸內(nèi)營養(yǎng)產(chǎn)品的獲批更加有難度，這個問題在CDE這邊也存在爭議，這類產(chǎn)品在國外主要以食品屬性存在。

問題2、申報與臨床設(shè)計

4.1 臨床價值評估 申請人應(yīng)首先評估無參比制劑品種的臨床價值。

①適應(yīng)癥定位明確，給藥方案具體清晰。

②具備不可替代性特征，臨床有有效。

③我國人群中開展臨床試驗的獲益風(fēng)險評估。

4.2 臨床試驗要求

①臨床試驗方案設(shè)計應(yīng)按照相關(guān)適應(yīng)癥的臨床試驗技術(shù)。

②應(yīng)根據(jù)藥物適應(yīng)癥特點合理選擇對照藥物。

③經(jīng)評估， 認可該品種具有預(yù)期臨床價值且臨床試驗方案設(shè)計科學(xué)合 理的，同意開展臨床試驗。

這一點就卡的比較嚴苛，這也就決定了批文多的產(chǎn)品不太可能會有企業(yè)去做大臨床的。

這類產(chǎn)品比較大的，比如銀杏葉提取物注射液、煙酰胺注射液、磷酸奧司他韋顆粒、人纖維蛋白原、注射用尿激酶、谷胱甘肽片、多烯磷脂酰膽堿口服常釋劑型、鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片、氫溴酸山莨菪堿注射液、鹽酸達克羅寧膠漿、水飛薊賓膠囊。

等等吧，這類型的產(chǎn)品*多，單品銷售規(guī)模一般也能在5億以上。

就算是你想做，首先要取得臨床試驗獲批，其次，要在試驗設(shè)計的時候設(shè)計的非常巧妙，這需要強大的專業(yè)能力+社會學(xué)能力。

問題3、有價值的產(chǎn)品不多

從政策角度講，很多企業(yè)都關(guān)注這個政策，在醫(yī)保目錄內(nèi)的產(chǎn)品有價值的實際上不是很多。

（信息來源：國家醫(yī)保局   藥融云 米內(nèi)等 風(fēng)云藥談?wù)恚?/p>

對于在醫(yī)保目錄內(nèi)的身份的產(chǎn)品是很有利的，遴選不到參比起碼可以做一次質(zhì)量提升。

問題的關(guān)鍵是，批文有幾家，沒有什么市場，還需要話大幾千萬做臨床批出來一個批文，類中雞肋型的產(chǎn)品商業(yè)價值在哪里？

如果說，花幾千萬做一個沒有什么商業(yè)價值的產(chǎn)品，那直接買這個批文好不好呢？不可能有批文的企業(yè)審批資料都丟了吧。

問題4、國外上市有價值的產(chǎn)品挖掘

這個問題值得延伸去展開，國外以上市產(chǎn)品沒有參比地位，用FDA的標(biāo)準就是即不在RLD也不在RS里。

但是呢，這個產(chǎn)品在中國市場還比較有價值，給大家舉幾個例子，地佐辛注射液、氟比洛芬注射液等不少中國上市的產(chǎn)品都有這類情況。

大體上就是歐美日主流國內(nèi)參比制劑認可的國家絕大部分沒上市或者退市了，在國內(nèi)銷售的還不錯的情況。

不過，在歐美日等國家上市不具有RLD也不在RS等參比地位的產(chǎn)品，在臨床設(shè)計的時候怎么辦辦呢？

這種情況估計臨床設(shè)計都幫不上什么大忙，社會學(xué)更加關(guān)鍵。

結(jié)合問題3與問題4，就是國內(nèi)的錨定規(guī)模大的做，國外的錨定中國市場特色定（每個企業(yè)、個人理解不一樣），只要在你的邏輯認知里覺得有商業(yè)化價值。

那---就是值得做的產(chǎn)品。

這里要注意一個問題，就是國外產(chǎn)品不具有參比地位，然后呢按著新的注冊分類去申請，產(chǎn)品批下來的數(shù)據(jù)在申報前還是需要確定的。

以美國獲批未在中國上市的產(chǎn)品（包含通用名相同劑型不同的產(chǎn)品）為例，有將近1500個產(chǎn)品還未在國內(nèi)上市。

當(dāng)然，各種情況都有，不一定都是沒有參比的。

數(shù)據(jù)量太大還要翻譯，哪位大神梳理好分享一下？

（信息來源：FDA     風(fēng)云藥談?wù)恚?/p>

主要關(guān)注的就是無申報的919個產(chǎn)品吧，還有其他階段的一般進度也做不過大企業(yè)。

問題3、問題4就是解決了一大部分無參比不可仿制的情況。

從個人的經(jīng)驗判斷，在這一輪的無參比仿制產(chǎn)品申報的競賽中，集采專業(yè)戶的一些企業(yè)應(yīng)該也不會落下的。

有所不同的是，估計傳統(tǒng)的集采大戶揚某某、恒某某、天某某不太會湊這個熱鬧。

但是對于仿制藥過評按通用名算有十個以上的企業(yè)，這個政策是有著莫名的吸引力。

有幾個觀點比較困惑，希望各位解惑。

疑惑1，無參比仿制藥的批文會因為這個政策，大量的被淘汰？--這個邏輯的嚴謹政策支撐點在哪里？

疑惑2，無參比的賽道打開，過評格局發(fā)生巨大變化，集采將迎來重大影響---請問這個怎么重大影響？且不說集采目前需要五家，就是臨床設(shè)計這關(guān)有多少企業(yè)能過，那些大品種有原控的你也拿不到原料，做臨床也不是糖豆倒一下就出來一大堆。

這個政策來了，看申報、獲批肯定是難的，但是，再難不也是出現(xiàn)的新的政策機會點么？