注冊、生產(chǎn)監(jiān)督兩項管理辦法新舊過渡期，藥企如何做……

導(dǎo)   讀:

《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（以下簡稱《生產(chǎn)辦法》）自2020年7月1日起正式實施。為保證新《辦法》、新《生產(chǎn)辦法》與原《辦法》、原《生產(chǎn)辦法》的順利過渡和銜接。3月31日，國家藥品監(jiān)督管理局對外分別發(fā)布了“關(guān)于實施《藥品注冊管理辦法》有關(guān)事宜的公告”和“關(guān)于實施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項的公告”兩項公告。

新注冊管理辦法過渡期細(xì)則

　　公告明確，新修訂《藥品管理法》實施之日起，批準(zhǔn)上市的藥品發(fā)給藥品注冊證書及附件，不再發(fā)給新藥證書。藥品注冊證書中載明上市許可持有人、生產(chǎn)企業(yè)等信息，同時附經(jīng)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書和標(biāo)簽。批準(zhǔn)的化學(xué)原料藥發(fā)給化學(xué)原料藥批準(zhǔn)通知書及核準(zhǔn)后的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽。

　　在新《辦法》實施前，以委托生產(chǎn)形式申請成為上市許可持有人的藥品注冊申請，按照《藥品上市許可持有人制度試點方案》的有關(guān)規(guī)定提交相關(guān)申報資料；新《辦法》實施后，按新發(fā)布的申報資料要求提交相關(guān)申報資料。

　　在新《辦法》實施后受理的藥品上市許可申請，申請人應(yīng)當(dāng)在受理前取得相應(yīng)的藥品生產(chǎn)許可證；新《辦法》實施前受理、實施后批準(zhǔn)的藥品上市許可申請，申請人應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)前取得相應(yīng)的藥品生產(chǎn)許可證（藥品生產(chǎn)企業(yè)作為申請人的，在藥品上市許可申請受理時提供藥品生產(chǎn)許可證）。

　　另外，上市許可持有人試點期間至新《辦法》實施前，以委托生產(chǎn)形式獲得批準(zhǔn)上市的，其上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》實施的相關(guān)規(guī)定向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門申請辦理藥品生產(chǎn)許可證。

　　公告還強(qiáng)調(diào)，新《辦法》實施前受理的藥品注冊申請，按照原藥品注冊分類和程序?qū)徳u審批。中檢院、藥典委、藥品審評中心、藥品核查中心等藥品專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照合法合規(guī)、公平公正、有利于相對人的原則，在保證藥品安全的前提下開展相關(guān)工作，及時處理相關(guān)的審評、核查、檢驗、通用名稱核準(zhǔn)等各項工作，原則上按照受理時間順序安排后續(xù)工作。申請人也可以選擇撤回原申請，新《辦法》實施后重新按照新《辦法》的規(guī)定申報。

　　另外，新修訂《藥品管理法》實施前批準(zhǔn)的藥品，上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照新修訂《藥品管理法》第四十九條和《國家藥監(jiān)局關(guān)于貫徹實施〈中華人民共和國藥品管理法〉有關(guān)事項的公告》（2019年第103號）關(guān)于上市許可持有人制度的有關(guān)規(guī)定更新說明書和標(biāo)簽中上市許可持有人的相關(guān)信息，境內(nèi)生產(chǎn)藥品在上市許可持有人所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案，境外生產(chǎn)藥品在藥品審評中心備案。2020年12月1日前生產(chǎn)的藥品可以繼續(xù)使用已印制的現(xiàn)有版本的說明書和標(biāo)簽。已上市銷售藥品的說明書和標(biāo)簽可以在藥品有效期內(nèi)繼續(xù)使用。

新生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法過渡期細(xì)則

　　公告明確，自2020年7月1日起，從事制劑、原料藥、中藥飲片生產(chǎn)活動的申請人，新申請藥品生產(chǎn)許可，應(yīng)當(dāng)按照《生產(chǎn)辦法》有關(guān)規(guī)定辦理。

　　在2020年7月1日前，已受理但尚未批準(zhǔn)的藥品生產(chǎn)許可申請，在《生產(chǎn)辦法》施行后，應(yīng)當(dāng)按照《生產(chǎn)辦法》有關(guān)規(guī)定進(jìn)行辦理。

　　公告強(qiáng)調(diào)，現(xiàn)有《藥品生產(chǎn)許可證》在有效期內(nèi)繼續(xù)有效?！渡a(chǎn)辦法》施行后，對于藥品生產(chǎn)企業(yè)申請變更、重新發(fā)證、補(bǔ)發(fā)等的，應(yīng)當(dāng)按照《生產(chǎn)辦法》有關(guān)要求進(jìn)行審查，符合規(guī)定的，發(fā)給新的《藥品生產(chǎn)許可證》。變更、補(bǔ)發(fā)的原有效期不變，重新發(fā)證的有效期自發(fā)證之日起計算。

　　已取得《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品上市許可持有人（以下稱“持有人”）委托生產(chǎn)制劑的，按照《生產(chǎn)辦法》第十六條有關(guān)變更生產(chǎn)地址或者生產(chǎn)范圍的規(guī)定辦理，委托雙方的企業(yè)名稱、品種名稱、批準(zhǔn)文號、有效期等有關(guān)變更情況，應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》副本中載明。

　　另外，委托雙方在同一個省的，持有人應(yīng)當(dāng)向所在地省級藥品監(jiān)管部門提交相關(guān)申請材料，受托方應(yīng)當(dāng)配合持有人提供相關(guān)材料。省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)對持有人提交的申請材料進(jìn)行審查，并對受托方生產(chǎn)藥品的車間和生產(chǎn)線開展現(xiàn)場檢查，作出持有人變更生產(chǎn)地址或者生產(chǎn)范圍的決定。

　　委托雙方不在同一個省的，受托方應(yīng)當(dāng)通過所在地省級藥品監(jiān)管部門對受托方生產(chǎn)藥品的車間和生產(chǎn)線的現(xiàn)場檢查，配合持有人提供相關(guān)申請材料。持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)對持有人提交的申請材料進(jìn)行審查，并結(jié)合受托方所在地省級藥品監(jiān)管部門出具的現(xiàn)場檢查結(jié)論，作出持有人變更生產(chǎn)地址或者生產(chǎn)范圍的決定。

　　委托生產(chǎn)涉及的車間或者生產(chǎn)線沒有經(jīng)過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查（以下簡稱“GMP符合性檢查”），所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)進(jìn)行GMP符合性檢查。

　　公告明確，原已經(jīng)辦理藥品委托生產(chǎn)批件的，在有效期內(nèi)繼續(xù)有效?！渡a(chǎn)辦法》實施后，委托雙方任何一方的《藥品生產(chǎn)許可證》到期、變更、重新審查發(fā)證、補(bǔ)發(fā)的，或者藥品委托生產(chǎn)批件到期的，原委托生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)終止，需要繼續(xù)委托生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)按照《生產(chǎn)辦法》有關(guān)生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍變更的規(guī)定以及本公告的要求辦理。藥品委托生產(chǎn)不再單獨發(fā)放藥品委托生產(chǎn)批件。

　　2020年7月1日前，已依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》，且其車間或者生產(chǎn)線未進(jìn)行GMP符合性檢查的，應(yīng)當(dāng)按照《生產(chǎn)辦法》規(guī)定進(jìn)行GMP符合性檢查。

■編輯 陳雪薇

《藥品注冊管理辦法》政策解讀

一、《辦法》修訂的背景是什么？

　　藥品與人民群眾健康息息相關(guān)，黨中央、國務(wù)院高度重視。2015年以來，先后印發(fā)《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號，以下簡稱44號文件）、《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號，以下簡稱42號文件）等重要文件，部署推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點、藥物臨床試驗?zāi)驹S可、關(guān)聯(lián)審評審批、優(yōu)先審評審批等一系列改革舉措。2019年6月和8月，全國人大常委會先后審議通過《疫苗管理法》和新修訂的《藥品管理法》，于12月1日起施行。兩部法律全面實施藥品上市許可持有人制度，建立藥物臨床試驗?zāi)驹S可、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評審批、上市后變更分類管理等一系列管理制度，并要求完善藥品審評審批工作制度，優(yōu)化審評審批流程，提高審評審批效率。現(xiàn)行《辦法》頒布于2007年，在保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控以及規(guī)范藥品注冊行為等方面發(fā)揮了重要作用，但已不適應(yīng)新制修訂法律、藥品審評審批制度改革的要求以及科學(xué)進(jìn)步和醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展的需要，有必要進(jìn)行全面修訂。

二、《辦法》修訂的思路是什么？

　　這次修訂《辦法》，堅持貫徹新制修訂法律要求，吸納藥品審評審批制度改革成果圍繞明確藥品注冊管理工作的基本要求，對藥品注冊的基本制度、基本原則、基本程序和各方主要責(zé)任義務(wù)等作出規(guī)定，突出《辦法》的管理屬性?？紤]到藥品注冊管理中的具體技術(shù)要求將結(jié)合技術(shù)發(fā)展不斷調(diào)整完善，在規(guī)章中不宜作具體規(guī)定，后續(xù)將以配套文件、技術(shù)指導(dǎo)原則等形式發(fā)布，更好地體現(xiàn)藥品研發(fā)的科學(xué)規(guī)律。

三、如何加強(qiáng)全生命周期管理？

　　這次修訂《辦法》，在藥品監(jiān)管理念方面創(chuàng)新，引入藥品全生命周期管理理念，系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計，加強(qiáng)從藥品研制上市、上市后管理到藥品注冊證書注銷等各環(huán)節(jié)全過程、全鏈條的監(jiān)管制度：一是增加GLP機(jī)構(gòu)、GCP機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查相關(guān)內(nèi)容，強(qiáng)化省級藥品監(jiān)督管理部門的日常監(jiān)管事權(quán)，充分發(fā)揮省級藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)管作用，保障GLP、GCP持續(xù)合規(guī)和工作質(zhì)量。二是明確附條件批準(zhǔn)藥品上市后必須完成相應(yīng)工作的時限要求，對未按時限要求完成的，明確相應(yīng)處理措施，直至撤銷藥品注冊證書。三是增設(shè)藥品上市后變更和再注冊一章，充分體現(xiàn)新修訂《藥品管理法》的要求，強(qiáng)化藥品上市后研究和變更管理相關(guān)要求，要求持有人主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對已上市藥品的持續(xù)管理，明確藥品上市后變更分類及申報、備案和報告途徑，體現(xiàn)藥品全生命周期管理。四是采用信息化手段強(qiáng)化藥品注冊管理，建立藥品品種檔案，為實現(xiàn)藥品全生命周期的日常監(jiān)管和各監(jiān)管環(huán)節(jié)信息無縫銜接奠定基礎(chǔ)。增加對GLP機(jī)構(gòu)、GCP機(jī)構(gòu)的監(jiān)管以及藥品安全信用檔案的相關(guān)要求。增加信息公開內(nèi)容，公開審評結(jié)論和依據(jù)，接受社會監(jiān)督，促進(jìn)社會共治；將藥品說明書列為信息公開內(nèi)容并適時更新，為公眾查詢使用提供方便。五是根據(jù)規(guī)章權(quán)限，對法律規(guī)定應(yīng)予處罰情形予以適當(dāng)細(xì)化，強(qiáng)化對監(jiān)管人員的責(zé)任追究，嚴(yán)厲打擊研制環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)造假等違法違規(guī)行為，營造鼓勵創(chuàng)新的良好環(huán)境。六是藥品上市許可申請人（持有人）的質(zhì)量管理、風(fēng)險防控和責(zé)任賠償?shù)饶芰Φ慕⒑屯晟?，貫穿于藥品全生命周期各環(huán)節(jié)，藥品注冊環(huán)節(jié)綜合體現(xiàn)在其對藥品的非臨床研究、臨床試驗、藥品試制和生產(chǎn)、上市前檢查核查、上市后研究、不良反應(yīng)報告與處理以及藥品生產(chǎn)和上市許可等符合相應(yīng)的管理規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)和要求；申請人（持有人）應(yīng)當(dāng)持續(xù)加強(qiáng)對藥品全生命周期的管理，并依法承擔(dān)主體責(zé)任。

四、如何貫徹“放管服”改革要求？

　　這次修訂《辦法》，按照國務(wù)院簡政放權(quán)和“放管服”要求，創(chuàng)新藥品注冊管理方式：一是建立關(guān)聯(lián)審評審批制度，根據(jù)新修訂《藥品管理法》規(guī)定，化學(xué)原料藥按照藥品管理，實行審批準(zhǔn)入制度。化學(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》（2019年第56號）的要求在“原輔包登記平臺”進(jìn)行登記，并按照有關(guān)登記要求提交技術(shù)資料，明確生產(chǎn)場地地址等信息。藥品制劑申請人自行生產(chǎn)化學(xué)原料藥的，由藥品制劑申請人在“原輔包登記平臺”登記，在提出藥品制劑注冊申請時與其進(jìn)行關(guān)聯(lián)；選擇其他化學(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的，由化學(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)在“原輔包登記平臺”登記，藥品制劑申請人在提出藥品制劑注冊申請時與其進(jìn)行關(guān)聯(lián)。取消輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的單獨審評審批事項，在審批制劑時一并審評，減少審批事項，提高審評審批效率的同時，更加突出藥品制劑持有人對輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理責(zé)任和主體地位。二是藥物臨床試驗審批實施默示許可制度，生物等效性試驗由原來的許可制度改為備案制度。三是對藥品變更實行分類管理，中等程度變更由省級藥品監(jiān)督管理部門實施備案管理，微小程度變更實施企業(yè)年度報告管理，同時也進(jìn)一步明確了場地變更和工藝變更的管理職責(zé)。四是依據(jù)產(chǎn)品創(chuàng)新程度和風(fēng)險特點，實行基于風(fēng)險的審評、核查和檢驗?zāi)Ｊ?，明確必須進(jìn)行藥品注冊現(xiàn)場核查的情形，允許同步進(jìn)行藥品注冊現(xiàn)場核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查，提高審評審批工作效率。五是科學(xué)設(shè)置藥品注冊檢驗流程，將藥品注冊檢驗調(diào)整為可于受理前啟動，申請人可以選擇在申請人或者生產(chǎn)企業(yè)所在地藥品檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗。六是強(qiáng)化事中事后監(jiān)管，強(qiáng)調(diào)研制行為持續(xù)合規(guī)，嚴(yán)格上市后研究管理要求，加強(qiáng)信息公開和社會監(jiān)督，強(qiáng)化藥品全生命周期管理。

五、如何持續(xù)推進(jìn)藥品審評審批制度改革？

　　這次修訂《辦法》，既體現(xiàn)、固化藥品領(lǐng)域改革的成果，又將引領(lǐng)、推動改革持續(xù)、全面深化：一是固化藥品審評審批制度改革成果。堅決落實黨中央、國務(wù)院改革部署和新制修訂法律精神，鞏固42號文件、44號文件部署的改革成果。實踐證明行之有效的改革措施，及時在部門規(guī)章中體現(xiàn)，能夠為審評審批制度改革提供強(qiáng)有力的保障。二是持續(xù)推進(jìn)審評審批制度改革。按照《辦法》修訂的總體思路，《辦法》正文做原則性表述，為將來的繼續(xù)深化改革留有空間。根據(jù)新修訂《辦法》，國家局將持續(xù)推進(jìn)審評審批制度改革，優(yōu)化審評審批流程，提高審評審批效率，建立以審評為主導(dǎo)，檢驗、核查、監(jiān)測與評價等為支撐的藥品注冊管理體系。

六、引入了哪些新的理念和制度？

　　這次修訂《辦法》，與2007版《辦法》相比，引入了許多新的理念和制度設(shè)計：一是固化了近些年藥品審評審批制度改革推出的新的改革舉措，將藥品監(jiān)管中一些比較核心的新制度在新修訂《辦法》中體現(xiàn)。比如藥品上市許可持有人制度、藥物臨床試驗?zāi)驹S可、優(yōu)先審評審批、原輔包和制劑關(guān)聯(lián)審評審批、溝通交流、專家咨詢等新制度。二是進(jìn)一步優(yōu)化審評審批程序。比如藥品注冊檢驗可以在受理前啟動、藥品注冊現(xiàn)場核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查同步實施等新理念。

七、有哪些鼓勵藥物研制和創(chuàng)新的新舉措？

　　創(chuàng)新是推動藥品高質(zhì)量發(fā)展的力量源泉。這次修訂《辦法》，充實了鼓勵藥物研制和創(chuàng)新的內(nèi)容，以提高藥品可及性：一是結(jié)合我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和臨床治療需求實際，參考國際經(jīng)驗，增設(shè)藥品加快上市注冊程序一章，設(shè)立突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評審批、特別審批四個加快通道，并明確每個通道的納入范圍、程序、支持政策等要求。二是將《藥品管理法》《疫苗管理法》及國務(wù)院文件中列明的臨床急需的短缺藥、兒童用藥、罕見病用藥、重大傳染病用藥、疾病防控急需疫苗和創(chuàng)新疫苗等均明確納入加快上市注冊范圍。

八、如何體現(xiàn)藥物研制和注冊規(guī)律？

　　這次修訂《辦法》，更加注重藥物研制和注冊管理的科學(xué)規(guī)律：一是將溝通交流制度納入藥品注冊管理的基本制度。良好的溝通交流是提高審評審批質(zhì)量和效率的基礎(chǔ)。一方面，申請人在藥物臨床試驗申請前、藥物臨床試驗過程中以及藥品上市許可申請前等關(guān)鍵階段，可以就重大問題與藥品審評中心等專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流；另一方面，藥品注冊過程中，藥品審評中心等專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)可以根據(jù)工作需要組織與申請人進(jìn)行溝通交流。二是建立了符合藥物臨床試驗特點的管理制度。比如對藥物臨床試驗實施默示許可，生物等效性試驗實施備案；從對受試者安全的保護(hù)角度，明確了藥物臨床試驗期間變更的管理和申報路徑等。三是建立了更加符合藥物研制和監(jiān)管實踐的上市許可和上市后變更管理制度。藥品上市許可有完整路徑、直接申報上市路徑和非處方藥路徑，優(yōu)化了申報和審批程序。藥品上市后變更按照審批、備案和報告事項進(jìn)行分類管理。

九、如何鼓勵中藥傳承和創(chuàng)新？

　　支持中藥傳承和創(chuàng)新，一直是藥品監(jiān)管工作的重要內(nèi)容。為突出中藥優(yōu)勢，充分考慮中藥特點，這次修訂《辦法》明確國家鼓勵運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)研究方法研制中藥，建立和完善中藥特點的注冊分類和技術(shù)評價體系，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新，同時注重對中藥資源的保護(hù)，促進(jìn)資源可持續(xù)利用。后續(xù),將制定中藥注冊管理的專門規(guī)定，更好地促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

十、藥物臨床試驗管理進(jìn)行了哪些優(yōu)化和強(qiáng)化？

　　這次修訂《辦法》，對藥物臨床試驗的許可備案以及藥物臨床試驗過程的管理進(jìn)行細(xì)化和優(yōu)化：一是藥物臨床試驗申請自受理之日起六十日內(nèi)決定是否同意開展，并通過藥品審評中心網(wǎng)站通知申請人審批結(jié)果；逾期未通知的，視為同意，申請人可以按照提交的方案開展藥物臨床試驗。申請人擬開展生物等效性試驗的，在完成生物等效性試驗備案后，按照備案的方案開展相關(guān)研究工作。二是強(qiáng)化了藥物臨床試驗的過程管理。在藥物臨床試驗期間，申辦者應(yīng)當(dāng)定期提交研發(fā)期間安全性更新報告、報告藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息。根據(jù)安全性風(fēng)險嚴(yán)重程度，可以要求申辦者采取調(diào)整藥物臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊等加強(qiáng)風(fēng)險控制的措施，必要時可以要求申辦者暫停或者終止藥物臨床試驗。三是新增了藥物臨床試驗變更的路徑。藥物臨床試驗期間發(fā)生的變更，根據(jù)對受試者安全的影響進(jìn)行相應(yīng)的申報或者報告。四是明確了藥物臨床試驗實施的標(biāo)準(zhǔn)。明確了藥物臨床試驗申請自獲準(zhǔn)之日起，三年內(nèi)未有受試者簽署知情同意書的，該藥物臨床試驗許可自行失效。提出了藥物臨床試驗登記的要求。五是在法律責(zé)任中增加了未按規(guī)定開展藥物臨床試驗情況的相應(yīng)罰則。

十一、藥品上市許可路徑進(jìn)行了哪些優(yōu)化？

　　《辦法》明確了三種申請藥品上市許可的路徑：一是完成支持藥品上市注冊的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗等研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證后完整的申報路徑。二是經(jīng)申請人評估無需或不能開展藥物臨床試驗，符合豁免藥物臨床試驗條件的，申請人可以直接提出藥品上市許可申請的路徑。三是非處方藥可以直接提出上市許可申請的路徑。

十二、藥品注冊核查程序進(jìn)行了哪些優(yōu)化？

　　這次修訂《辦法》，對藥品注冊現(xiàn)場核查進(jìn)行了優(yōu)化：一是優(yōu)化了藥品注冊現(xiàn)場核查模式。不再實施“逢審必查”的核查模式，對于藥品注冊研制現(xiàn)場核查，根據(jù)藥物創(chuàng)新程度、藥物研究機(jī)構(gòu)既往接受核查情況等，基于風(fēng)險決定是否開展；對于藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查，根據(jù)申報注冊的品種、工藝、設(shè)施、既往接受核查情況等因素，基于風(fēng)險決定是否開展。二是做好藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的銜接，需要上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的，由藥品核查中心協(xié)調(diào)相關(guān)省級藥品監(jiān)督管理部門與藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查同步實施，加快了藥品上市進(jìn)程，與藥品上市后監(jiān)管進(jìn)行有機(jī)銜接。三是明確了藥品注冊核查的定位，藥品注冊核查不是全體系的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查，其主要目的是核實申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等。

十三、藥品注冊檢驗程序進(jìn)行了哪些優(yōu)化？

　　這次修訂《辦法》，對藥品注冊檢驗程序進(jìn)行了優(yōu)化：申請人可以在完成支持藥品上市的藥學(xué)相關(guān)研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證后，可以在藥品注冊申請受理前提出藥品注冊檢驗，在藥品注冊申請受理前未提出藥品注冊檢驗的，由藥品審評中心在受理后四十日內(nèi)啟動。藥品檢驗機(jī)構(gòu)原則上應(yīng)當(dāng)在審評時限屆滿四十日前，將標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核意見和檢驗報告反饋至藥品審評中心。在要求不減少、標(biāo)準(zhǔn)不降低的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研發(fā)的實際進(jìn)展，科學(xué)合理地設(shè)置、優(yōu)化注冊流程，縮短上市注冊審評審批總時限。

十四、藥品變更管理做了哪些優(yōu)化？

　　這次修訂《辦法》，根據(jù)藥物研制規(guī)律，對現(xiàn)有的藥品上市后變更程序和要求進(jìn)行優(yōu)化，并且新明確藥物臨床試驗期間變更和藥品上市許可審評期間變更的路徑：一是明確藥物臨床試驗期間變更的程序和要求。對于臨床試驗期間變更的管理，尊重藥物研制規(guī)律，增加了對藥物臨床試驗期間變更要求和程序，根據(jù)對受試者安全的影響程度采取申報變更或報告的方式進(jìn)行管理。二是明確了上市審評期間的變更管理原則。上市許可審評期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的，申請人應(yīng)當(dāng)撤回原注冊申請，補(bǔ)充研究后重新申報；不涉及技術(shù)內(nèi)容的變更，應(yīng)當(dāng)及時告知藥品審評中心并提交相關(guān)證明性材料。三是對于上市后變更的管理，在原《辦法》規(guī)定需要報補(bǔ)充申請和備案的基礎(chǔ)上，增加了年度報告的途徑。四是生產(chǎn)場地變更需要按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第十六條的規(guī)定執(zhí)行。

十五、補(bǔ)充資料程序進(jìn)行了哪些優(yōu)化？

　　這次修訂《辦法》，對補(bǔ)充資料的程序和要求進(jìn)行了細(xì)化和優(yōu)化：一是需要申請人在原申報資料基礎(chǔ)上補(bǔ)充新的技術(shù)資料，即有新的研究數(shù)據(jù)需要再次進(jìn)行審評的，藥品審評中心發(fā)出補(bǔ)充資料要求時列明全部問題，原則上只能提出一次補(bǔ)充資料要求，申請人應(yīng)當(dāng)按要求一次性提交全部補(bǔ)充資料，此種補(bǔ)充資料的時限是八十日。二是新增了對申報資料解釋說明的途徑，需要申請人僅對原申報資料進(jìn)行解釋說明，不需要補(bǔ)充新的研究數(shù)據(jù)。此種補(bǔ)充資料的時限是五日，審評計時不停擺。三是藥物臨床試驗申請、藥物臨床試驗期間的補(bǔ)充申請實施默示許可，由于時限僅有六十日，因此在審評期間，不得補(bǔ)充新的技術(shù)資料，僅允許對原申報資料進(jìn)行解釋說明。四是存在實質(zhì)性缺陷無法補(bǔ)正的，不再要求申請人補(bǔ)充資料，基于已有申報資料做出不予批準(zhǔn)的決定。五是申請人未能在上述規(guī)定時限內(nèi)補(bǔ)充資料的，該藥品注冊申請不予批準(zhǔn)。

十六、如何實現(xiàn)藥品注冊時限可預(yù)期？

　　這次修訂《辦法》，對業(yè)界普遍關(guān)心的藥品注冊時限進(jìn)行了優(yōu)化：一是明確藥品注冊管理各環(huán)節(jié)各部門的職責(zé)，做好藥品注冊受理、審評、核查和檢驗等各環(huán)節(jié)的銜接，提高藥品注冊效率和注冊時限的預(yù)期性。二是明晰各項具體工作的負(fù)責(zé)部門，將各項具體工作明確到具體負(fù)責(zé)的有關(guān)單位。三是將原來的審評、核查和檢驗由“串聯(lián)”改成“并聯(lián)”，在審評時限的二百日內(nèi)，明確審評過程中提出核查檢驗啟動時間點為受理后四十日內(nèi)，完成時間點為審評時限結(jié)束前四十日，保證總時限可控。

十七、如何做到藥品注冊工作公開透明？

　　提高審評審批透明度是近年來藥品審評審批制度改革的重要任務(wù)。這次修訂《辦法》在總則明確了藥品注冊管理遵循公開、公平、公正的原則，并在《辦法》正文加強(qiáng)藥品審評審批過程公開透明、加強(qiáng)社會監(jiān)督、保護(hù)持有人合法權(quán)益和保障審評審批公平公正作出清晰的規(guī)定：一是國家局依法向社會公布藥品注冊審批事項清單及法律依據(jù)、審批要求和辦理時限，向申請人公開藥品注冊進(jìn)度，公示藥物臨床試驗結(jié)果信息，向社會公開批準(zhǔn)上市藥品的審評結(jié)論和依據(jù)以及監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為，接受社會監(jiān)督，實現(xiàn)社會共治。二是批準(zhǔn)上市藥品的說明書應(yīng)當(dāng)向社會公開并及時更新。其中，疫苗還應(yīng)當(dāng)公開標(biāo)簽內(nèi)容并及時更新。三是建立收載新批準(zhǔn)上市以及通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的化學(xué)藥品目錄集，載明藥品名稱、活性成分、劑型、規(guī)格、是否為參比制劑、持有人等相關(guān)信息，及時更新并向社會公開。

十八、對藥品注冊申請的審評審批結(jié)論有爭議時有哪些救濟(jì)途徑？

　　這次修訂《辦法》，根據(jù)前期改革經(jīng)驗，對藥品注冊申請審評審批結(jié)論有爭議的救濟(jì)途徑進(jìn)行了優(yōu)化：一是為簡化程序，提高實效，新修訂《辦法》不再單設(shè)審批結(jié)束后的復(fù)審程序，而是將復(fù)審工作的實質(zhì)內(nèi)容前置到審評結(jié)束前，對審評結(jié)論有異議的，申請人可以在審評階段提出，將異議問題盡早在前端解決。二是審批結(jié)束后，申請人仍有異議的，可以采取行政復(fù)議和行政訴訟等手段維護(hù)權(quán)益。

十九、《辦法》有哪些相關(guān)文件和工作？

　　《辦法》發(fā)布后有多項需要配套開展的工作和發(fā)布的文件，同時還要根據(jù)工作需要補(bǔ)充增加，與之配套的規(guī)范性文件和技術(shù)指導(dǎo)原則等正在加快制修訂。目前正在重點推進(jìn)中藥、化學(xué)藥和生物制品的注冊分類及申報資料要求、變更分類及申報資料要求、再注冊申報資料要求、持有人變更上市許可等配套文件，將按照成熟一個發(fā)布一個的原則，陸續(xù)發(fā)布實施。后續(xù)，將進(jìn)一步豐富技術(shù)指導(dǎo)原則體系，提升技術(shù)指導(dǎo)原則體系的全面性和系統(tǒng)性，既為審評審批、核查檢驗提供技術(shù)參考，又為支持行業(yè)發(fā)展、鼓勵創(chuàng)新提供引導(dǎo)。

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》政策解讀

一、藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)如何落實新修訂《藥品管理法》要求？

　　根據(jù)新修訂《藥品管理法》，為落實生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任，保證生產(chǎn)過程持續(xù)合規(guī)，符合質(zhì)量管理規(guī)范要求，加強(qiáng)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)監(jiān)管，規(guī)范藥品監(jiān)督檢查和風(fēng)險處置，修訂了《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》。

　　一是全面規(guī)范生產(chǎn)許可管理。明確藥品生產(chǎn)的基本條件，規(guī)定了藥品生產(chǎn)許可申報資料提交、許可受理、審查發(fā)證程序和要求，規(guī)范了藥品生產(chǎn)許可證的有關(guān)管理要求。

　　二是全面加強(qiáng)生產(chǎn)管理。明確要求從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等技術(shù)要求，按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)藥品監(jiān)管部門核準(zhǔn)的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，保證生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。

　　三是全面加強(qiáng)監(jiān)督檢查。按照屬地監(jiān)管原則，省級藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)對本行政區(qū)域內(nèi)的藥品上市許可持有人，制劑、化學(xué)原料藥、中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管。對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應(yīng)商、生產(chǎn)企業(yè)開展日常監(jiān)督檢查，必要時開展延伸檢查。建立藥品安全信用檔案，依法向社會公布并及時更新，可以按照國家規(guī)定實施聯(lián)合懲戒。

　　四是全面落實*嚴(yán)厲的處罰。堅持利劍高懸，嚴(yán)厲打擊違法違規(guī)行為。進(jìn)一步細(xì)化《藥品管理法》有關(guān)處罰條款的具體情形。對違反《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)規(guī)定的情形，增設(shè)了相應(yīng)的罰則條款，保證違法情形能夠依法處罰。

二、藥品監(jiān)管部門生產(chǎn)監(jiān)管事權(quán)如何進(jìn)一步明確規(guī)定？

　　為強(qiáng)化藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)監(jiān)管, 明確監(jiān)管事權(quán)劃分, 《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》在堅持屬地監(jiān)管原則的基礎(chǔ)上，細(xì)化了藥品監(jiān)管部門在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的監(jiān)管事權(quán)，做到權(quán)責(zé)清晰，確保藥品生產(chǎn)監(jiān)管工作落到實處。

　　一是明確國家藥監(jiān)局主管全國藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理工作，對省級藥品監(jiān)管部門的藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理工作進(jìn)行監(jiān)督和指導(dǎo)。

　　二是國家藥監(jiān)局核查中心組織制定藥品檢查技術(shù)規(guī)范和文件，承擔(dān)境外檢查以及組織疫苗巡查等，分析評估檢查發(fā)現(xiàn)風(fēng)險、做出檢查結(jié)論并提出處置建議，負(fù)責(zé)各省級藥品檢查機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理體系的指導(dǎo)和評估。

　　三是國家藥監(jiān)局信息中心負(fù)責(zé)藥品追溯協(xié)同服務(wù)平臺、藥品安全信用檔案建設(shè)和管理，對藥品生產(chǎn)場地進(jìn)行統(tǒng)一編碼。

　　四是堅持屬地監(jiān)管原則，省級藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理，承擔(dān)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的許可、檢查和處罰等工作。

三、為什么藥品上市許可持有人需要取得《藥品生產(chǎn)許可證》？

　　《藥品管理法》規(guī)定，從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)經(jīng)所在地省級藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)，取得《藥品生產(chǎn)許可證》?！端幤飞a(chǎn)監(jiān)督管理辦法》進(jìn)一步明確藥品上市許可持有人（包括自行生產(chǎn)或者委托生產(chǎn)的）應(yīng)當(dāng)申請取得《藥品生產(chǎn)許可證》，并細(xì)化了相關(guān)工作程序和要求，對申請發(fā)證、到期重新審查、變更、注銷、吊銷等要求都進(jìn)行了統(tǒng)一規(guī)定。

　　一是從法律規(guī)定方面看。按照新修訂《藥品管理法》第三十二條、第四十一條規(guī)定，持有人作為從事藥品生產(chǎn)的主體，無論自行生產(chǎn)藥品還是通過委托生產(chǎn)藥品，都屬于生產(chǎn)行為，申請取得《藥品生產(chǎn)許可證》，符合新修訂《藥品管理法》的立法精神。

　　二是從實際監(jiān)管工作方面看。法律規(guī)定藥品上市許可持有人對藥品從研制到使用以及上市后的藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)，對藥品生產(chǎn)持續(xù)合規(guī)和變更管理等持續(xù)改進(jìn)依法承擔(dān)責(zé)任。持有人依法申請《藥品生產(chǎn)許可證》，與當(dāng)前藥品生產(chǎn)監(jiān)管的政策和要求保持無縫銜接，更好地落實持有人的主體責(zé)任，同時也明確了持有人取得許可證后的相關(guān)行政管理措施。

　　三是從推進(jìn)“放管服”改革方面看。在持有人試點期間，持有人在招標(biāo)、銷售、稅務(wù)等多方面存在“*后一公里”問題，持有人申請取得藥品生產(chǎn)許可證后，可以更好地釋放政策紅利，解決實際困難。

四、如何申請取得藥品生產(chǎn)許可證？

　　《藥品管理法》規(guī)定，從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)取得藥品生產(chǎn)許可證。這是從事藥品生產(chǎn)的起點，也是必要條件?！端幤飞a(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對生產(chǎn)許可證的核發(fā)條件、辦理程序時限、現(xiàn)場檢查要求等環(huán)節(jié)進(jìn)行了規(guī)定。

　　一是規(guī)定了取得生產(chǎn)許可證的條件。從事藥品生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)具備機(jī)構(gòu)人員、設(shè)施設(shè)備、質(zhì)量管理、檢驗儀器設(shè)備、質(zhì)量保證規(guī)章制度等5方面條件。另外，還對疫苗生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行了特殊規(guī)定。

　　二是規(guī)定了許可程序和時限要求。申請人應(yīng)當(dāng)按照申報資料要求，向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出申請。省級藥品監(jiān)管部門收到申請后，根據(jù)不同情形，在規(guī)定時限內(nèi)作出是否受理、是否予以批準(zhǔn)的決定。明確了藥品生產(chǎn)許可中所有時間都是以工作日計，技術(shù)審查和評定、現(xiàn)場檢查、企業(yè)整改等所需時間不計入期限。同時，藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)公開審批結(jié)果，并提供條件便利申請人查詢審批進(jìn)程。

　　三是規(guī)定了變更內(nèi)容。對登記事項和許可事項的變更內(nèi)容進(jìn)行了規(guī)定，明確了許可證變更的辦理時限等。對于不予變更的，省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)書面說明理由，并告知申請人享有依法申請行政復(fù)議或者提起行政訴訟的權(quán)利。

　　四是規(guī)定了許可證有效期屆滿發(fā)證。許可證有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前六個月，向原發(fā)證機(jī)關(guān)申請重新發(fā)放藥品生產(chǎn)許可證。原發(fā)證機(jī)關(guān)在綜合評定后，在藥品生產(chǎn)許可證有效期屆滿前作出是否準(zhǔn)予其重新發(fā)證的決定，逾期未作出決定的，視為同意重新發(fā)證，并予補(bǔ)辦相應(yīng)手續(xù)。

　　同時，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》還規(guī)定了許可證補(bǔ)發(fā)、吊銷、撤銷、注銷等辦理程序要求。

五、如何加強(qiáng)藥品GMP質(zhì)量監(jiān)管？

　　取消藥品GMP認(rèn)證發(fā)證是國務(wù)院做出的重大決策部署，目的是為了提高GMP實施的科學(xué)性，強(qiáng)化藥品生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)合規(guī)的主體責(zé)任。新修訂的《藥品管理法》進(jìn)行了規(guī)定，國家藥監(jiān)局2019年第103號公告也進(jìn)行了工作部署和要求。在GMP認(rèn)證發(fā)證取消后，藥品監(jiān)管部門將從以下幾方面加強(qiáng)GMP的監(jiān)督實施，做好藥品監(jiān)管工作。

　　一是全面落實國務(wù)院“放管服”改革要求。自2019年12月1日起，取消藥品GMP認(rèn)證，不再受理GMP認(rèn)證申請，不再發(fā)放藥品GMP證書。取消GMP認(rèn)證發(fā)證后，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范仍然是藥品生產(chǎn)活動的基本遵循和監(jiān)督管理的依據(jù)，藥品監(jiān)管部門將切實加強(qiáng)上市后的動態(tài)監(jiān)管，由五年一次的認(rèn)證檢查，改為隨時對GMP執(zhí)行情況進(jìn)行檢查，監(jiān)督企業(yè)的合規(guī)性，對企業(yè)持續(xù)符合GMP要求提出了更高的要求。

　　二是進(jìn)一步明確了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)要求?！端幤飞a(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對藥品生產(chǎn)監(jiān)管工作重新進(jìn)行了頂層設(shè)計，對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查的檢查頻次及要求等都進(jìn)行了明確規(guī)定，對生產(chǎn)過程中不遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的法律責(zé)任也進(jìn)行了規(guī)定。通過上市前的檢查、許可檢查、上市后的檢查、行政處罰等措施，將執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的網(wǎng)格織得更緊密，監(jiān)管檢查形式更加靈活，真正做到了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范貫穿于藥品生產(chǎn)全過程。

　　三是進(jìn)一步明確事權(quán)劃分。明確了國家和省級藥品監(jiān)管部門的事權(quán)劃分，以及國家藥監(jiān)局核查中心、信息中心等審評、檢驗、核查、監(jiān)測與評價專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)的具體事權(quán)和責(zé)任。在全面實施藥品上市許可持有人制度下，進(jìn)一步明確了跨省委托生產(chǎn)的總體要求，保證全國執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)尺度一致，有利于檢查結(jié)果的互聯(lián)互通和共享使用，從而促進(jìn)跨省委托監(jiān)管能夠落地實施。

　　四是進(jìn)一步做好藥品檢查相關(guān)規(guī)范性文件制修訂工作。《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)規(guī)章對藥品檢查進(jìn)行了相關(guān)的規(guī)定，國家藥監(jiān)局正在組織制定藥品檢查管理規(guī)定等配套規(guī)范性文件，為下一步細(xì)化檢查工作、執(zhí)行好藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范打下堅實的基礎(chǔ)。

六、如何做好生產(chǎn)環(huán)節(jié)的跨省監(jiān)管工作？

　　國家對藥品管理實行藥品上市許可持有人制度。為做好持有人委托生產(chǎn)特別是跨省委托生產(chǎn)監(jiān)管工作，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對相關(guān)制度進(jìn)行了明確規(guī)定。

　　一是明確監(jiān)管事權(quán)劃分。堅持屬地監(jiān)管原則，省級藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理，承擔(dān)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的許可、檢查和處罰等工作。負(fù)責(zé)對藥品上市許可持有人，制劑、化學(xué)原料、中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督管理。

　　二是加強(qiáng)跨省監(jiān)管協(xié)同。對于持有人和受托藥品生產(chǎn)企業(yè)不在同一省的，由持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)對藥品上市許可持有人的監(jiān)督管理，受托藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)對受托藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督管理。有關(guān)省級藥品監(jiān)管部門加強(qiáng)監(jiān)督檢查信息互相通報，及時將監(jiān)督檢查信息更新到藥品安全信用檔案中，并可以根據(jù)通報情況和藥品安全信用檔案中監(jiān)管信息更新情況開展調(diào)查，對持有人或者受托藥品生產(chǎn)企業(yè)依法作出行政處理，必要時可以開展聯(lián)合檢查。

　　三是做好檢查執(zhí)法銜接工作。在藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查過程中，發(fā)現(xiàn)存在涉嫌違反藥品法律、法規(guī)、規(guī)章的行為，藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)做好檢查執(zhí)法銜接，按照職責(zé)和權(quán)限依法查處，涉嫌犯罪的移送公安機(jī)關(guān)處理。

七、持有人如何開展藥品年度報告？

　　新修訂《藥品管理法》明確規(guī)定“藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立年度報告制度，每年將藥品生產(chǎn)銷售、上市后研究、風(fēng)險管理等情況按照規(guī)定向省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門報告”。建立并實施年度報告制度是持有人應(yīng)盡的法定義務(wù)，該制度的實施有利于進(jìn)一步強(qiáng)化持有人的藥品全生命周期質(zhì)量管理意識，增強(qiáng)持有人守法合規(guī)主動性，推動持有人持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量體系，提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行水平，特別是督促持有人加強(qiáng)藥品上市后研究和風(fēng)險管理，全面提升藥品質(zhì)量，保障藥品安全、有效和質(zhì)量可控，更好地保障公眾用藥安全和促進(jìn)公眾健康。

　　《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對年度報告工作進(jìn)一步進(jìn)行了規(guī)定，明確藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立年度報告制度，同時，要求疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定向國家藥監(jiān)局進(jìn)行年度報告。目前，國家藥監(jiān)局加快藥品年度報告信息化平臺建設(shè)。藥品監(jiān)管部門將通過年度報告制度，掌握持有人每年藥品生產(chǎn)銷售、上市后研究、風(fēng)險管理等方面的信息和數(shù)據(jù)，推動藥品生產(chǎn)監(jiān)管逐步實現(xiàn)精準(zhǔn)監(jiān)管、科學(xué)監(jiān)管目標(biāo)。

八、持有人如何落實短缺藥品報告？

　　黨中央國務(wù)院高度重視短缺藥品保供穩(wěn)價工作，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步做好短缺藥品保供穩(wěn)價工作的意見》（國辦發(fā)〔2019〕47號），明確部門責(zé)任分工，更好保障群眾基本用藥需求。新修訂《藥品管理法》規(guī)定“國家實行短缺藥品清單管理制度。藥品上市許可持有人停止生產(chǎn)短缺藥品的，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定向國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門報告”。

　　《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》進(jìn)一步細(xì)化短缺藥品報告要求。國家短缺藥品供應(yīng)保障工作會商聯(lián)動機(jī)制牽頭單位向社會發(fā)布實施停產(chǎn)報告的短缺藥品清單，持有人停止生產(chǎn)列入短缺藥品清單的藥品，應(yīng)當(dāng)在計劃停產(chǎn)實施六個月前向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告；發(fā)生非預(yù)期停產(chǎn)的，在三日內(nèi)報告所在地省級藥品監(jiān)督管理部門，必要時向國家藥監(jiān)局報告。藥品監(jiān)管部門接到報告后及時通報同級短缺藥品供應(yīng)保障工作會商聯(lián)動機(jī)制牽頭單位。持有人對列入國家實施停產(chǎn)報告的短缺藥品清單的藥品，未按照規(guī)定進(jìn)行停產(chǎn)報告的，依法予以處罰。

九、藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)如何加強(qiáng)風(fēng)險管理？

　　為貫徹《藥品管理法》風(fēng)險管理的原則，守住藥品質(zhì)量安全的底線，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》進(jìn)一步強(qiáng)化風(fēng)險管理措施，保障藥品的質(zhì)量安全。

　　一是落實企業(yè)主體責(zé)任。明確持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)法定代表人、主要負(fù)責(zé)人的相關(guān)責(zé)任，對發(fā)生與藥品質(zhì)量有關(guān)的重大安全事件，依法報告并開展風(fēng)險處置，確保風(fēng)險得到及時控制。持有人應(yīng)當(dāng)立即對相關(guān)藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關(guān)生產(chǎn)線等采取封存的控制措施。強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過程中開展風(fēng)險評估、控制、驗證、溝通、審核等質(zhì)量管理活動，對已識別的風(fēng)險及時采取有效風(fēng)險控制措施。開展風(fēng)險獲益評估和控制，制定上市后藥品風(fēng)險管理計劃，主動開展上市后研究。

　　二是加強(qiáng)監(jiān)督檢查。省級藥品監(jiān)管部門結(jié)合企業(yè)遵守藥品法律法規(guī)、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和質(zhì)量體系運行情況，根據(jù)風(fēng)險管理原則進(jìn)行審查，在藥品生產(chǎn)許可證有效期屆滿前作出是否準(zhǔn)予其重新發(fā)證的決定。根據(jù)藥品品種、劑型、管制類別等特點，結(jié)合國家藥品安全總體情況、藥品安全風(fēng)險警示信息、重大藥品安全事件及其調(diào)查處理信息等，以及既往檢查、檢驗、不良反應(yīng)監(jiān)測、投訴舉報等情況確定檢查頻次，特別強(qiáng)調(diào)對麻醉藥品、**類精神藥品、藥品類易制毒化學(xué)品生產(chǎn)企業(yè)每季度檢查不少于一次。對疫苗、血液制品、放射性藥品、醫(yī)療用毒性藥品、無菌藥品等高風(fēng)險藥品生產(chǎn)企業(yè)，每年不少于一次藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查。

　　三是強(qiáng)化風(fēng)險處置。藥品監(jiān)管部門在檢查過程中應(yīng)按規(guī)定及時報告發(fā)現(xiàn)存在的藥品質(zhì)量安全風(fēng)險情況。通過檢查發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)管理或者疫苗儲存、運輸管理存在缺陷，有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，應(yīng)當(dāng)依法采取相應(yīng)的控制措施，如發(fā)出告誡信，并采取告誡、約談、限期整改，以及暫停生產(chǎn)、銷售、使用、進(jìn)口等措施。對持有人應(yīng)召回而未召回的，藥品監(jiān)管部門責(zé)令其召回。風(fēng)險消除后，采取控制措施的藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)解除控制措施。

　　四是強(qiáng)化問責(zé)處置。規(guī)定省級藥品監(jiān)管部門未及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)環(huán)節(jié)藥品安全系統(tǒng)性風(fēng)險，未及時消除監(jiān)督管理區(qū)域內(nèi)藥品安全隱患的，或者省級人民政府未履行藥品安全職責(zé)，未及時消除區(qū)域性重大藥品安全隱患的，國家藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)對其主要負(fù)責(zé)人進(jìn)行約談。被約談的省級藥品監(jiān)管部門和地方人民政府應(yīng)當(dāng)立即采取措施，對藥品監(jiān)督管理工作進(jìn)行整改。約談情況和整改情況應(yīng)當(dāng)納入省級藥品監(jiān)督管理部門和地方人民政府藥品監(jiān)督管理工作評議、考核記錄。