藥用新材料及新型植入型給藥系統(tǒng)的研究

主要完成單位：上海交通大學(xué)藥學(xué)院

主要完成人：郭圣榮、雷磊、程亮

獲獎(jiǎng)等級(jí)：三等獎(jiǎng)

　　植入型醫(yī)療器械用來(lái)維持生命，植入型藥劑用來(lái)預(yù)防、治療、診斷疾病，將兩者結(jié)合起來(lái)的新型醫(yī)藥用植入劑的研究既具有重要的科學(xué)意義，又為開發(fā)新一代創(chuàng)新性高科技產(chǎn)品提供了依據(jù)?；谀壳芭R床用植入劑的不足，項(xiàng)目組提出了將植入型醫(yī)療器械與藥物結(jié)合起來(lái)，發(fā)揮維持生命和藥物治療的雙重作用，或采用現(xiàn)代制劑制備技術(shù)制備新型藥物植入劑，開展藥用新材料及新型植入型給藥系統(tǒng)的研究思路。設(shè)計(jì)、合成了一系列具有生物相容性、生物降解性的高分子載體材料，并用于植入劑的研究。

發(fā)現(xiàn)、發(fā)明及創(chuàng)新點(diǎn)：

　　1．獲得了系列新型高分子載體材料，闡明了載體材料結(jié)構(gòu)－性質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)，為醫(yī)藥用植入劑研究奠定了基礎(chǔ)。

　　系統(tǒng)設(shè)計(jì)、合成和表征了具有兩親性、生物可降解性、生物相容性的不同結(jié)構(gòu)(二嵌段diblock、三嵌段triblock、三臂3-arm和四臂4-arm)和不同組分的聚癸二酸酐-聚乙二醇、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物，全面研究其化學(xué)組成、分子形狀、濃度和溫度等對(duì)其在水中的自組裝行為（球形、項(xiàng)鏈狀和蠕蟲狀膠束以及凝膠－溶膠轉(zhuǎn)變）的影響，對(duì)其自組裝體（膠束和凝膠）的物理化學(xué)穩(wěn)定性或生物降解性的影響。將親水性聚乙二醇、疏水性聚己酸內(nèi)酯或脂肪鏈引入天然多糖（殼聚糖）和魚精蛋白分子上，賦予其兩親性等新的理化性能。以己酸內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯、對(duì)－二氧雜環(huán)己酮等為單體制備系列無(wú)規(guī)共聚物及其與聚乙二醇的新型嵌段共聚物，闡明了這些高分子化學(xué)組成、種類、形狀對(duì)其理化性質(zhì)以及用作植入劑的作用的影響。

　　2．以上述合成的材料為載體制備了多種新型植入劑，提出了植入劑中的藥物釋放機(jī)制。

　　采用s/o/w制備去甲斑蝥酸鈉（DSNC）聚己酸內(nèi)酯栓塞微球，發(fā)現(xiàn)和闡明了該栓塞微球的形成和釋藥機(jī)制，并據(jù)此制備高載藥量、低突釋的緩釋微球。根據(jù)藥物和載體的形狀，用乙醇為預(yù)處理劑，采用s/o/w制備了尺寸均勻的酪氨酸激酶抑制劑微球。以低聚乙二醇含量的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物為載體、高聚乙二醇含量的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物為乳化劑，制備了紫杉醇隱形納米粒。根據(jù)聚酯的結(jié)構(gòu)和性能，選擇合適的載體制備了可緩釋1年以上的吡喹酮皮下注射植入劑，發(fā)現(xiàn)和闡明了該植入劑中藥物從表及里逐層釋藥的機(jī)制；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，吡喹酮植入劑具有良好的治療和預(yù)防血吸蟲病功用。以聚酯和納米羥基磷灰石等為載體，殼聚糖衍生物等為添加劑，制備了載骨髓基質(zhì)干細(xì)胞等的骨組織工程支架。以聚乙二醇含量的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物和殼聚糖等，制備了可皮下注射原位凝膠劑等。采用聚酯的理化性能，采用熔融法制備了可用穿刺針注射瘤內(nèi)給藥的5－氟尿嘧啶針狀植入劑。

　　3.制備了新型抗腫瘤定位定向緩釋食管支架，闡明了藥物釋放和調(diào)控機(jī)制。

　　以EVA為載體，臨床上應(yīng)用鎳鈦合金支架為骨架，制備了包載5－氟尿嘧啶的藥膜支架，并進(jìn)行了體內(nèi)外評(píng)估。采用聚己內(nèi)酯作為支架材料，制備了一系列具有多層結(jié)構(gòu)的生物可降解性載藥支架膜。所制備的支架膜實(shí)現(xiàn)了僅僅向與支架接觸的腫瘤組織方向單方向持續(xù)釋放藥物達(dá)3個(gè)月以上。（十三）

點(diǎn) 評(píng)

　　研究者抓住醫(yī)藥用載體材料的開發(fā)這一關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)，合成了聚酯、聚酸酐、多糖和蛋白衍生物等系列藥用高分子材料；并以其為載體制備了多種醫(yī)藥用植入劑；發(fā)明了新型的抗腫瘤消化道載藥支架。如此系統(tǒng)全面的研究在國(guó)內(nèi)外尚未見報(bào)道。研究將醫(yī)療器械與藥物輸送系統(tǒng)結(jié)合起來(lái)，研究新型醫(yī)藥用植入劑，如定位定向緩釋抗腫瘤藥物的食管支架等，受到了國(guó)際學(xué)術(shù)界的重視和充分肯定。